視交叉上核研究五十年：顛覆教科書的六大驚人發現

故事的開頭是這樣的：我們對大腦「主時鐘」的理解，可能一直都錯了！在我們的大腦深處，有一個被稱為視交叉上核 (Suprachiasmatic Nucleus, SCN) 的微小結構。長久以來，教科書都告訴我們，這就是身體的「主時鐘」，一個精準的中央節律器，如同交響樂團的指揮，主導著我們從睡眠、荷爾蒙分泌到體溫變化的所有日常節律。
自1972年SCN被確認為生理時鐘中樞至今，已屆滿五十年。然而，特別是近二十五年來的研究，揭示了一幅遠比傳統模型更複雜、更動態、也更迷人的景象。過去那個簡單、集權的機械時鐘概念，正逐漸被一個充滿生命力的複雜網路所取代。
今天我們將從一篇近期的全面性回顧論文中，為大家整理出六項最令人驚訝、甚至顛覆直覺的發現，給你最完整的全套終極白金千禧典藏版SCN介紹專輯。這些發現不僅挑戰了我們過去的假設，也展示了當代時間生物學 (chronobiology) 研究的前沿。讓我們一同踏上這段旅程，見證我們對大腦時鐘的理解，如何從一個單純的齒輪，演變成一個錯綜複雜的生命網路。

一、生理時鐘無處不在，SCN 其實是「交響樂指揮」而非唯一樂手
過去的典範很簡單：在SCN研究的前二十五年裡，學界普遍認為SCN是哺乳動物體內唯一重要的生理時鐘，one and the only one，僅此一家、別無分號，所有其他組織和器官都只是他的小嘍囉，被動地跟隨其指令。
然而，1998年，整個領域的觀念被徹底顛覆… Balsalobre et al. 的革命性研究發現，培養皿中普通的纖維母細胞 (fibroblast)，在受到「血清衝擊」的刺激後，竟然也能表現出自主的晝夜節律！這是怎麼回事？(見圖1) 這項發現揭示了一個全新的事實：產生節律的能力並非SCN獨有，而是遍布全身大多數細胞和組織的普遍特性，這些被稱為「周邊振子」(peripheral oscillators)。
圖1. SCN的解剖圖以及神經元及纖維母細胞的節律週期

因此，我們對SCN的角色有了全新的理解。它的真正任務並非為身體「創造」節律，而是扮演一個「協調節律器」的角色——就像一位交響樂指揮，它負責將體內成千上萬個獨立的小時鐘 (樂手) 與外部的光暗週期同步，並使它們彼此之間和諧一致，共同奏響生命的日夜樂章，就像朱俐靜描述「我們在同一個頻率」那般美妙。(優良傳統：「我們在同一個頻率[1]」)
「過去，人們幾乎無法想像產生節律的能力會廣泛分佈於身體各處……毫不誇張地說，1998年，生理時鐘領域被徹底翻轉了。」

二、混沌中的精準：SCN 網路如何從「不可靠」的單一神經元創造出穩定的節律
但講到這裡，就不得不提到SCN存在一個驚人的悖論：雖然SCN作為一個整體網路，是極其精準的計時器，但若將單個SCN神經元分離出來，它們其實是個隨隨便便，相當「馬虎」的時間管理者，時間管理能力大概跟彈出式廣告窗的叉叉大小一樣貧弱，如果你跟他共住同一間房間，爸媽開門走進來一定先罵他而不是罵你。
多項研究證實了這一點，我不是指爸媽不會罵你這件事情，是指單個SCN神經元的事情：Welsh et al. (1995) 與 Liu et al. (2007) 的研究發現，單獨培養的SCN神經元，其生理週期的長度差異極大，從20小時到28小時不等。更有甚者，Webb et al. (2009) 發現，單一神經元能否表現出節律性，本身就是一個隨機事件，看心情做事。一篇特別有說服力的實驗報告指出，同一個神經元在不同時間點進行觀察，可能在第一次觀察時表現出節律，但在下一次觀察時卻沒有，根本薛丁格的節律，看到這邊我們還以為在看量子物理的文章。這證明了節律性並非「節律細胞」的固定屬性，而是一種機率狀態。
那麼，SCN的精準性從何而來？答案是：這是一種湧現特性（emergent property）——一個整體大於其部分總和的原則。SCN的精準與穩定，並非來自單一細胞的完美，而是源於整個神經元網路的集體智慧。細胞之間的通訊與耦合，將成千上萬個「不準確」神經元的雜訊平均掉，並將它們同步，最終產生一個高度一致且精確的24小時訊號。這種網路的力量非常強大，甚至能補償基因缺陷所造成的影響，例如在缺乏CRY1基因的小鼠中，完整的SCN網路依然能維持穩定的節律 (Liu et al., 2007)。這項發現告訴我們，在神經科學中，僅僅簡化地研究單一細胞是不夠的，網路層級的分析至關重要。

三、大腦時鐘的「無線通訊」－不靠神經連結也能傳遞時間訊號
傳統觀念認為，SCN是透過直接的神經突觸連結 (如同有線網路) 來控制身體的行為節律。然而，一項經典實驗徹底打破了這個框架。
1996年，Silver et al. 進行了一項決定性的移植研究。他們將捐贈者的SCN組織放入一個特製的聚合物膠囊中，這個膠囊能阻斷任何神經纖維的生長，但允許化學分子 (即可擴散訊號) 自由穿透。接著，他們將這個膠囊植入一隻因SCN受損而喪失節律的動物大腦中。結果令人震驚：僅僅依靠這些「無線」的擴散訊號，這隻動物的日常活動節律竟然成功恢復了！難道SCN用Wi-Fi還是5G在跟身體連線的嗎？
這個「無線通訊」的謎團，直到近年才有了更清晰的線索。2021年，Yao et al.發現了一個連接SCN與終板血管器 (OVLT) 的門靜脈系統。這條新發現的血管通路，可能就是這些擴散訊號傳播的物理途徑之一。
這項發現的重要性在於，它揭示了SCN除了傳統的神經連結體 (connectome) 之外，還存在一個全新的輸出維度——「體積傳播」(volume transmission)，即訊號不依賴點對點的突觸連結，而是在大範圍的腦組織中以擴散方式進行廣播。時間訊號可以透過荷爾蒙、神經肽 (如Prokineticin 2) 等分子，經由腦脊髓液或新發現的血管系統，向大腦其他區域廣播，實現跨區域的同步 (見圖2)。這真的很酷！身為腦中的重要功能核區、又是神經元構成，結果卻不是用神連結、神經束控制目標，就像夜市攤販裡的滷味攤，結果主要在賣A4紙和文具辦公用品一樣。
圖2. SCN對其他器官組織的輸入/輸出調控路徑

四、被忽略的主角－星狀膠細胞不僅是配角，更是貨真價實的「節律器」
在神經科學的舞台上，星狀膠細胞 (astrocytes) 長期以來僅僅被視為神經元的「輔助細胞」，負責提供營養和支持，就像舞台上的工作人員，副本團隊裡的牧師、祭司、吟遊詩人一樣。然而，近年的研究卻將它們推到了聚光燈下，證明它們在SCN中扮演著令人意想不到的主角角色。
最新的證據令人瞠目結舌：SCN中的星狀膠細胞不僅僅是配角，它們本身就是活躍且不可或缺的生理時鐘。研究發現：
• SCN的星狀膠細胞擁有自己獨立運作的細胞生理時鐘。
• 更關鍵的是，它們的細胞內鈣離子節律在「生理夜晚」達到高峰，與神經元在「生理白天」達到高峰的節律正好反相。這暗示了兩者之間存在一種互相強化、相互拮抗的互動關係。
• 最具衝擊性的實驗來自 Brancaccio et al. (2019) 的研究。他們在基因改造小鼠體內，將所有神經元的時鐘功能關閉，只保留星狀膠細胞的時鐘。結果發現，僅僅依靠星狀膠細胞的時鐘，就足以指導整個SCN的計時功能，並恢復小鼠的行為節律！
其背後的機制可能是，星狀膠細胞在夜晚透過釋放谷氨酸來調控局部環境，進而調節GABA訊號以抑制神經元活動，有效地為整個網路強制執行「夜間模式」。這項發現迫使我們重新定義SCN本身：它不僅僅是一個神經元迴路，而是一個整合性的神經-膠質迴路，其中神經元和星狀膠細胞是計時功能中不可或缺、平起平坐的夥伴，當神經元都快要不行的時候，就換星狀膠細胞上場大喊一聲「拜託了！幫我撐個10秒左右就好！」接下來的劇情我們都知道。

五、沒有齒輪的時鐘？－核心「時鐘基因」被剔除後，節律竟依然存在
數十年來，一個被稱為「轉錄-轉譯負回饋迴路」(TTFL) 的基因網路，被視為生理時鐘毋庸置疑的引擎。移除它的核心齒輪，理應讓時鐘戛然而止。然而，事實並非如此——這個驚人的結果在學界掀起波瀾，暗示我們可能錯失了拼圖中一個最根本的板塊。
科學家發現，當將TTFL迴路中的核心基因，如 Cry1、Cry2、Bmal1這些大名鼎鼎的基因慘遭剔除後，可憐的小鼠在恆暗環境下確實會失去行為節律，這似乎完美地證明了TTFL是不可或缺的，don’t Cry little mouse~ 但故事還有轉折。當研究人員將這些失去行為節律小鼠的SCN組織取出，並在體外進行培養時，驚訝地發現這些組織竟然還能產生微弱且僅能維持數日的短暫節律（Ko et al., 2010; Ono et al., 2013）。
這個現象強烈地指出，在著名的TTFL之外，可能還存在著不依賴TTFL的振盪機制。一個可能的候選者是氧化還原振盪 (redox oscillations)，例如過氧化物氧還酶 (peroxiredoxins) 的循環。這種更原始的、存在於細胞質中的計時器，甚至在沒有細胞核的紅血球中也能被觀察到。它可能構成了TTFL的基礎，或是在TTFL失靈時充當備用系統。
這一發現為未來的研究提出了一個重大問題：TTFL是生理時鐘故事的全部，還是僅僅是每個細胞內多重振盪系統中的一層？我們可能才剛剛開始觸及生命計時更深層、更根本的奧秘。

六、亦敵亦友的 GABA：SCN 中最主要的抑制性神經傳導物質，角色竟如此多變
GABA是SCN中最豐富的神經傳導物質，幾乎所有SCN神經元都會分泌它。按理說，它的功能應該非常明確。然而，事實卻是，GABA在SCN中的確切角色「至今仍有爭議」。
過去的研究結果相互矛盾。一些研究顯示GABA扮演著同步者的角色，能將分散的神經元節律統一起來 (Liu & Reppert, 2000)。但另一些研究則認為它就是個中二病的↖★律理※破壞者☆↘，破壞平衡甚至沒有任何作用 (Aton et al., 2006; Freeman et al., 2013)。
現代更細緻的研究終於揭示了真相：GABA的角色並非一成不變，而是取決於SCN網路所處的狀態 (Evans et al., 2013)。舉例來說，當SCN內部細胞的相位分布較廣時 (例如在模擬長日照的環境下)，GABA會扮演同步者的角色，努力將大家拉回一致。然而，當細胞相位已經高度聚集時 (例如在短日照環境下)，GABA反而會扮演去同步化的角色，適度地拉開彼此的距離。也就是大家都在電梯裡瘋狂蹦跳的時候，GABA也很怕死，還會出手維持秩序；但是等到大家都要靜下來的時候，GABA這小子就開始想要當電梯裡最靚的仔，讓全部人的跟隨他的舞步一起心跳漏拍 (怎麼聽起來還是很中二)。
這種情境依賴性功能，是湧現網路特性的完美體現：GABA的角色並非由分子本身所定義，而是由它所連結的成千上萬個細胞的集體狀態所創造。這讓我們徹底告別了傳統對神經傳導物質「鑰匙與鎖」的簡單看法，邁向一個動態的、系統層級的理解。

結語：告別機械時鐘，擁抱生命網路的複雜之美
回顧過去五十年的研究歷程，我們對SCN的理解經歷了一場深刻的革命。它從一個簡單、中央集權的機械時鐘，演變成一個由神經元、膠細胞、無線訊號共同構成的，分散式、多層次且動態變化的生命網路。我們的認知變得更加豐富，也更加貼近生物的真實樣貌。
第一個五十年，為我們揭示了SCN內部隱藏的複雜世界。隨著新技術讓我們能以前所未有的精度去描繪和操控這些迴路，我們不禁要問：下一個二十五年，又將會帶來哪些新的驚喜？我們又該如何將這些深刻的生物學知識，轉化為有效的策略，以應對輪班工作等現代「24/7」生活方式對人類健康造成的衝擊？生命的節律之謎，正等待著我們繼續探索。

AI 使用聲明：部分內文由 NotebookLM協助編輯


撰文：鄭主佑


原始論文：Ono D, Weaver DR, Hastings MH, Honma KI, Honma S, and Silver R. (2024) The suprachiasmatic nucleus at 50: looking back, then looking forward. Journal of biological rhythms 39(2): 135-165.

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