你真的忘記了嗎？

讀者們想必也經歷過這樣的場景，許多回憶在平常怎麼樣都想不起來，似乎國中等時期的經歷空似白紙，但在同學會之類的聚會場合，隨著大家聊天，一幕一幕的畫面再度印入眼簾。因此你真的忘記了嗎？其實可能並沒有，而是喪失了找尋到該記憶的途徑，經由適當的線索後，將能「喚醒」這些記憶。在果蠅的大腦中有一樣的機制，這次分享由來自台灣成功大學、同時也是清大腦科學中心的姜學誠老師所帶領的團隊的研究，他們發現到一次的氣味配合電擊的實驗，就可以讓果蠅行程長達至少8天的記憶(果蠅的生命週期約30天)，過去認為一次的訓練只能形成短期記憶，1天內就忘記的差不多。然而該研究團隊發現，若再給予果蠅微弱的電擊和該氣味當作線索，果蠅將能再度「喚醒」過去被電擊的記憶。研究成果發表在Nature Communications。

要形成記憶引導的行為，目前被認為有幾個階段，主要可分為取得(memory acquisition)、鞏固(memory consolidation)、取回記憶(memory retrieval)。實驗會特別調控學習(如當下的基因表現等)、中間鞏固時期、以及調控給線索取回記憶的部分。學習的部分最常見的方式就是同時給予氣味A和電擊(90 V)，讓果蠅記得聞到氣味A會被電(圖 a)。而本次的研究主要就是在一定天數後(8天)，給一個很弱的電擊(30 V)配合氣味A(圖 a)，和比起沒有給予30 V+氣味A這個回憶用的線索，會發現在測試階段(只有氣味A，沒有電擊)有顯著較多的果蠅會迴避氣味A。而這並不是因為果蠅重新學到氣味A是壞的，因為只有給氣味A和30 V電擊，而沒有8天前的氣味A + 90 V電擊時，果蠅只會稍微不喜歡氣味A (圖 b)。

這樣學習的中樞，目前被認為是在果蠅的蕈狀體(MB)，特別是在蕈狀體的Kenyon cell (KC)以及蕈狀體的輸出神經元(MBON)。其中KC有三大類，分別是ab、a’b’、g。研究團隊發現在第八天要取回記憶時，只有ab的輸出訊號是必須的，當他們阻斷ab的輸出時，果蠅就比較不會迴避氣味A。在鈣離子螢光影像中，也可看到學習過的ab對於氣味A會有較高的鈣離子反應。

研究團隊接著進行了一連串的實驗操控KC、MBON以及上游的多巴胺神經元，探究這個神經迴路是怎麼運作的。總結來說，最初學習需要同時有ab和g、MBON a3、多巴胺神經元PPL1 a3的輸出，爾後，需要ab和相關的MBONa3進行蛋白質合成。有趣的是，最後重新用30 V + 氣味A喚醒記憶時，PPL1 a3反而會阻礙記憶。

筆者認為這個研究非常有趣，記憶從”外顯”可以被取用的，變成”內隱”而不可被取用的，再藉由提示而重新取回記憶。在老鼠的阿茲海默症的模型也有類似的狀況，阿茲海默症的記憶喪失，有可能是喪失讓記憶變回可以取用的機制，若給予特定的迴路刺激，將能找回記憶。

此篇也開啟了很多值得探討的問題，譬如為何作為最初學習必要存在的PPL1 a3，在取回記憶時，卻反而變成阻礙？是否是因為最初的討厭是90 V，但比對後發現沒那麼討厭，只會被30 V的電，反而形成一個彌補的獎賞？在神經迴路中。又究竟合成蛋白質，對於記憶形成來說究竟扮演著什麼角色？而記憶又為什麼要變成”內隱”不可取得的狀態？有待大家繼續解謎！

筆者：C.C. Charng 強敬哲

參考資料：

1. Wang, C. M., Wu, C. Y., Lin, C. E., Hsu, M. C., Lin, J. C., Huang, C. C., ... & Chiang, H. C. (2023). Forgotten memory storage and retrieval in Drosophila. Nature Communications, 14(1), 7153.

2. Perusini, J. N., Cajigas, S. A., Cohensedgh, O., Lim, S. C., Pavlova, I. P., Donaldson, Z. R., & Denny, C. A. (2017). Optogenetic stimulation of dentate gyrus engrams restores memory in Alzheimer's disease mice. Hippocampus, 27(10), 1110-1122.