改寫創傷記憶的神經元？
遭逢重⼤變故、或受到創傷事件後，遺留的恐懼記憶經常會帶來精神層⾯問題，⼀個為⼈所知的例⼦即是創傷後壓⼒症候群(PTSD)，嚴重的患者甚⾄在⽣活上出現極⼤障礙，因此，如何治療⼼理創傷，⼜或者說如何消除恐懼記憶，是許多醫師和學者研究的⽬標。但是⾄今為⽌，⼀個相當基本的疑問卻尚未獲得解答：「究竟是原本的恐懼記憶途徑，被另⼀條新的安全記憶途徑給抑制(稱作extinction)；抑或是恐懼記憶本⾝逐漸衰弱，甚⾄更新成安全記憶(稱作reconsolidation-updating)？」來⾃瑞⼠洛桑聯邦理⼯學院的研究團隊，對於這個問題取得了⼀個重⼤發現，研究成果刊登在Science期刊。
研究團隊使⽤了TetTag基因轉殖⼩鼠(*1)，此基因轉殖中帶有報告基因(reporter gene)，簡單來說可透過此項技術觀察神經元的活性，且團隊將目標放在海馬迴中的⿒狀迴(dentate gyrus, DG)，因為這個腦區在過去已被發現和恐懼記憶有密切關係。
實驗流程主要分為三大階段。第一階段是經典的情境恐懼制約(contextual fear conditioning)：將小鼠放進一個特定環境，並給予電擊，使小鼠將這個特定環境與被電擊事件產生關聯；隔了將近一個月後，進入第二階段，回憶恐懼事件：將小鼠放回特定環境，此時因為恐懼記憶被喚醒，某些與此記憶相關的神經元會活化，並透過報告基因留下記錄；最後一個階段，小鼠將接受消除恐懼的訓練：這個訓練類似人類的暴露治療，詳細的流程可參考過去的文獻(*2)，在這個階段中活化的神經元，也會因為另一類基因的表現而被記錄下來。
最後研究團隊利用免疫組織化學染色法(immunohistochemistry, IHC)，透過不同顏色來判定是哪些神經元在哪個階段被活化，實驗結果顯示，當第二階段(恐懼回憶階段)時有活化的神經元(意即這些神經元可能與回想起恐懼事件有關)，若在第三階段(恐懼消除階段)有較高比例被活化的情況下(高比例指相較於隨機活化)，消除恐懼記憶能有較佳的成效。根據這個結果，研究團隊另外進行了一項實驗：在第二階段和第三階段間分別將恐懼回憶神經元抑制/持續活化，此實驗也證明了當這些神經被抑制，恐懼記憶難以消除，反之若這些神經持續活化，消除恐懼能有較好的療效。
Gräff的研究團隊總結道：他們的實驗結果雖較支持reconsolidation-updating的機制，但是並無法排除另一種，很可能是二種機制同時作用使恐懼消除。而這樣的一個研究，或許也為遭創傷記憶所苦的患者找到一個可能的治療標靶。
撰稿：黃宣霈
原始論文：
O.Khalaf et al., Reactivation of recall-induced neurons contributes to remote fear memory attenuation. Science (80-. ). 360, 1239–1242 (2018).
http://science.sciencemag.org/content/360/6394/1239
參考文獻：
*1：https://ejournal.stpi.narl.org.tw/index/items/download?viId=88978A8B-EBEE-4145-8969-B7901AEE0B10
這篇科普文章主要在介紹另一篇使用光遺傳學法的研究，但其中有提及TetTag技術和情境恐懼制約，可作為參考。
*2：J.Gräff et al., Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories. Cell. 156, 261–276 (2014).
研究團隊使⽤了TetTag基因轉殖⼩鼠(*1)，此基因轉殖中帶有報告基因(reporter gene)，簡單來說可透過此項技術觀察神經元的活性，且團隊將目標放在海馬迴中的⿒狀迴(dentate gyrus, DG)，因為這個腦區在過去已被發現和恐懼記憶有密切關係。
實驗流程主要分為三大階段。第一階段是經典的情境恐懼制約(contextual fear conditioning)：將小鼠放進一個特定環境，並給予電擊，使小鼠將這個特定環境與被電擊事件產生關聯；隔了將近一個月後，進入第二階段，回憶恐懼事件：將小鼠放回特定環境，此時因為恐懼記憶被喚醒，某些與此記憶相關的神經元會活化，並透過報告基因留下記錄；最後一個階段，小鼠將接受消除恐懼的訓練：這個訓練類似人類的暴露治療，詳細的流程可參考過去的文獻(*2)，在這個階段中活化的神經元，也會因為另一類基因的表現而被記錄下來。
最後研究團隊利用免疫組織化學染色法(immunohistochemistry, IHC)，透過不同顏色來判定是哪些神經元在哪個階段被活化，實驗結果顯示，當第二階段(恐懼回憶階段)時有活化的神經元(意即這些神經元可能與回想起恐懼事件有關)，若在第三階段(恐懼消除階段)有較高比例被活化的情況下(高比例指相較於隨機活化)，消除恐懼記憶能有較佳的成效。根據這個結果，研究團隊另外進行了一項實驗：在第二階段和第三階段間分別將恐懼回憶神經元抑制/持續活化，此實驗也證明了當這些神經被抑制，恐懼記憶難以消除，反之若這些神經持續活化，消除恐懼能有較好的療效。
Gräff的研究團隊總結道：他們的實驗結果雖較支持reconsolidation-updating的機制，但是並無法排除另一種，很可能是二種機制同時作用使恐懼消除。而這樣的一個研究，或許也為遭創傷記憶所苦的患者找到一個可能的治療標靶。
撰稿：黃宣霈
原始論文：
O.Khalaf et al., Reactivation of recall-induced neurons contributes to remote fear memory attenuation. Science (80-. ). 360, 1239–1242 (2018).
http://science.sciencemag.org/content/360/6394/1239
參考文獻：
*1：https://ejournal.stpi.narl.org.tw/index/items/download?viId=88978A8B-EBEE-4145-8969-B7901AEE0B10
這篇科普文章主要在介紹另一篇使用光遺傳學法的研究，但其中有提及TetTag技術和情境恐懼制約，可作為參考。
*2：J.Gräff et al., Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories. Cell. 156, 261–276 (2014).
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