外界刺激是如何喚起我們的記憶的？
記憶的形成與儲存來自神經元間的互相連繫、溝通。在記憶研究的領域中，位於人腦顳葉內側的海馬迴（Hippocampus）一向是觀測的重點。在此篇論文中，來自紐約洛克斐勒大學（The Rockefeller University）的研究團隊針對了海馬迴腦區，試圖理解一段記憶的「特徵」是如何與完整的記憶片段進行連結的，並更進一步的分析各式神經是如何各司其職，編織並提取一幕幕回憶畫面的。
為了理解記憶「特徵」與完整片段間的關係，團隊設計了以下的實驗：實驗鼠將沉浸於VR(Virtual Reality)投影的畫面中並沒有止盡的於滾輪上行走。整個過程將分為兩個階段，訓練並形成記憶階段及重新喚起記憶階段。在訓練並形成記憶階段將給予「特徵」刺激，包括五感的：視覺(V)、聽覺(A)、嗅覺(O)及觸覺(T)，並配合刺激給予獎勵的糖水、對照組的白開水及增加了吹氣的懲罰三種情境。經過反覆的訓練後，從實驗鼠舔水的頻率去判斷獎勵懲罰機制跟給予的刺激是否有被實驗鼠記起（圖一, a）。第二階段是喚起記憶階段，此階段將給予實驗鼠全部或部份的刺激，並記錄何項刺激或刺激的組合能喚起實驗鼠對於獎勵懲罰機制的記憶，並一樣由舔水頻率進行判斷(圖一, b)。
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| 圖一（原論文Fig 1.）實驗流程示意圖及訓練結果。 a.第一階段訓練，分為獎賞（紅）、對照組（藍）及懲罰（黑）三種情況。透過實驗裝置記錄實驗鼠的舔水頻率（左側折線圖）。b.第二階段喚起記憶實驗，分別給予不同的刺激並記錄上中下三隻不同實驗鼠對各項刺激的舔水頻率。 |
在實驗中，團隊第一個偵測的腦區是CA1腦區，實驗結果發現在給予實驗鼠相同的情境記憶的情況下，試圖以不同的特徵喚起記憶時，CA1神經群皆會產生反應（圖二）。
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| 圖二（原論文 Fig 1.）CA1腦區神經元在獎賞情況（紅）及懲罰情況（黑）下，針對不同刺激源的神經反應。 |
此實驗結果顯示不論刺激為何，當情境記憶被喚起時，CA1神經便會產生反應，接下來的問題是，如果負責回憶完整的記憶片段的是CA1，那記憶片段中的種種「特徵」又是儲存在哪裡呢？
實驗團隊接著觀察了兩個CA1的上游區域：LEC (Lateral entorhinal cortex)及AC (Anterior cingulate)。團隊以光遺傳學的方法來抑制LEC及AC區域神經，並比較抑制有無對下游CA1區域神經反應的影響。在分析時，團隊將CA1神經分為「對此記憶片段有反應的神經（Context neurons）」和「對此記憶片段沒有反應的神經（Non-context neurons）」兩種，並發現抑制LEC對兩者皆造成了影響，但抑制AC卻只對跟記憶片段相關聯的context neuron有影響（圖三）。
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| 圖三（原論文Fig 2.）抑制LEC/AC區域對下游CA1神經反應的影響。 |
AC區域對CA1 context neuron和non-context neuron的差別反應讓團隊認為AC正是儲存了特徵記憶的區域。為了進一步證實，他們分析了AC和CA1針對不同特徵刺激所產生的神經反應（圖四）。並得到了AC區域相較於CA1區域，針對不同組合的特徵刺激有較平均的神經反應的結論。而在處於獎賞和懲罰兩種不同的實驗背景下時，CA1區域產生反應的神經也將完全不同，AC區域的反應差別則沒有CA1明顯（圖五）。
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| 圖四（原論文Fig 3.）AC/CA1區域神經在獎賞及懲罰情境下針對不同刺激所產生的神經反應。不同顏色的折線代表不同顆神經。 |
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| 圖五（原論文 Fig 3.）AC/CA1區域在相似及相反情境下神經反應的相似度。 |
此結果說明了AC對不同的特徵刺激有著相近的反應且情境不分獎懲，像是單純記錄了外界刺激。而CA1在不同的情境下則會對不同的刺激有不同程度的反應，在獎賞情況下有屬於獎賞的神經反應，在懲罰的情況下有屬於懲罰的神經反應，表示此連結了外界特徵刺激並記錄了整段情境式記憶。
而這也是這篇論文的結論，如圖六示意圖所示：CA1和AC分別紀錄了完整的情境記憶片段和零碎的特徵記憶，而當記憶被外界刺激喚起時，AC將把特徵記憶傳遞給下游的CA1進行統整，重新喚起完整的情境式記憶。（LEC的功能則尚未被證實。）此篇研究讓我們又更加深入的瞭解了海馬迴在記憶與回憶上的分工與機制，為後續研究建立了很好的實驗基礎。
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| 圖六（原論文Fig 4h.）AC/CA1的記憶機制示意圖。 |
撰稿者：張寧
資料來源
Yadav, N., Noble, C., Niemeyer, J.E. et al. Prefrontal feature representations drive memory recall. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04936-2
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