腦中的CEO——生理時鐘震盪調節神經(xCEOs)

生理時鐘是生物體內隨著24小時(1日)循環變化的機制。在神經系統也存在這樣的機制，以果蠅為例，果蠅腦中約有150顆時鐘神經(clock neurons)，在24小時中不同時段會有活性的增加或減少，影響神經系統的晝夜規律，且左右腦半球對應時鐘神經的活動同調(coherent)。然而我們還不清楚，單一時鐘神經或時鐘神經間連結網路是否足以自我產生24小時規律循環的活性，抑或上游也有其他神經也參與生理時鐘的調控。

近日發表於Science Advance的論文指出，果蠅大腦的時鐘神經的上游神經參與生理時鐘的調控，且時鐘神經規律週期的活動是上游神經訊號傳遞的結果。

首先研究者發現，大腦左右半球對應時鐘神經的同步由上游神經調控，如果將果蠅腦左右半球分離，兩個半球的神經時鐘依然會產生規律活動，但活動的規律並不同調。接著研究人員抑制副延腦(accessory medulla，此腦區被認為是時鐘神經上游)的活性，發現時鐘神經的活動也跟著消失了，由此可知，時鐘神經的活動受到上游神經的調控，且上游神經的活性影響時鐘神經。

隨後研究者透過螢光影像與果蠅神經連結的資料庫，發現VT037867神經除了與時鐘神經靠近、兩者有連結外，活化VT037867會使時鐘神經活性上升、抑制VT037867會使時鐘神經不活動，且VT037867活動週期略早於時鐘神經，顯示VT037867確實是時鐘神經的上游，且其活性直接影響時鐘神經的活性。有鑑於VT037867不屬於時鐘神經，但其規律的活動影響時鐘神經，將VT037867命名為extra-clock electrical oscillators (xCEOs)。

研究人員觀察xCEOs對生理時鐘的影響，將Kir2.1 (inward rectifying opened potassium channel)表現於xCEOs，Kir2.1的表現會使鉀離子更容易進入神經元，造成過極化抑制神經活動，結果顯示時鐘神經的活動顯著與沒有表現Kir2.1的對照組不同，有Kir2.1表現的果蠅時鐘神經活動幾乎不隨著24小時改變，失去原本生理時鐘的特性，除此之外，作為生理時鐘訊號因子的神經肽pigment-dispersing factor (PDF)分泌量變化也顯著相異，由此可以說明，xCEOs是影響果蠅生理時鐘重要神經。

總體而言，這次研究發現時鐘神經不是生理時鐘的發出者，相反的，需要依賴這項研究新發現的xCEOs傳遞神經訊號至時鐘神經，然而，xCEOs是否也有上游神經元參與生理時鐘的調控有待進一步的研究，另外，如果xCEOs是自主發出規律神經訊號，其細胞內的基因表現與週期活動途徑也是值得探究的方向。

撰文：張誌元

參考資料：

Tang, Min, et al. "An extra-clock ultradian brain oscillator sustains circadian timekeeping." Science Advances 8.35 (2022): eabo5506.