⼩腦-前額葉⽪質迴路調控⾃閉症相關⾏為

 簡介

⾃閉症類群障礙(autism spectrum disorder, ASD)屬於神經發育障礙，因每⼀位患者的症狀皆存在差異，故原文使用"光譜(spectrum)"⼀詞來表示多元性，但總體而言，ASD患者表現出之行爲主要有兩類：社交障礙與重複行為，此二者也是臨床評估的重點。究竟腦中哪些腦區、迴路發生問題，導致這些行為的產生，還不斷地在探索中，這篇研究找出了連結小腦和前額葉皮質的兩條迴路，分別影響社交和重複行為，研究成果發表在Nature Neuroscience期刊。

社交行為與重複行為測試

社交行為部分，研究團隊進行了兩種行為測試：

1. 三腔室社交測試(three-chamber sociability test)：如Fig. 1，實驗裝置共有三個腔室，兩片隔板上有⾨可讓小鼠自由進出。第⼀階段(habituation)，只放入待測小鼠，使之熟悉環境。第⼆階段(sociability)，社交性測試，在其中⼀側的杯子內放⼊另⼀隻小鼠，正常小鼠會偏好與之接觸，因此待在此腔室時間會比空杯⼦腔室來得長。第三階段(social novelty)，比較已熟悉的對象和新來的對象，正常小鼠會偏好接觸新來的小鼠，因此待在新來小鼠所在腔室時間會比舊小鼠來得長。

Fig. 1. 三腔室社交測試 (https://med.stanford.edu/sbfnl/services/bm/si/three-chamber.html)

2. 社交氣味測試(social olfaction)：以非社交氣味(水、杏仁、⾹蕉)、社交氣味(另外兩隻小鼠)測試，量測嗅聞時間長度，正常小鼠會對社交氣味有偏好性。

重複行為/靈活度部分，研究團隊也進⾏了兩種行為測試：

1. 理毛時間(grooming)：理毛是小鼠與生俱來的行為，研究中以理毛時間作為判斷小鼠做出重複行為的依據。

2. Y型⽔迷宮反轉學習(reversal learning in water Y-maze)：先進⾏訓練，讓小鼠知道迷宮的左臂或右臂有水下平台，持續數天後，將平台換到另一側，再進行測試，並以正確到達新平台的次數呈現出靈活度，正常小鼠較ASD模型小鼠有較⾼的正確率。

社交行為迴路(Rcrus1-LN-mPFC)

實驗結果發現，小腦的Rcrus1腦區和左內側前額葉(left medial profrontal cortex, left mPFC)之間的連結，和ASD相關行為有關聯性。當小腦中Rcrus1腦區的Purkinje細胞被抑制，會連帶影響其抑制下游神經的能力，使得mPFC活性高於正常水平，最終讓小鼠在社交/重複行為測試中皆有較差的表現。在拯救實驗中，以化學遺傳學方法抑制mPFC活性，可重新讓小鼠在社交/重複行為測試恢復正常水平。

但Rcrus1腦區並不是直接和mPFC相連，其中⼀個中繼站是小腦LN(lateral/dentate nucleus)，LN活性和mPFC呈正相關(意即正常Rcrus1腦區神經抑制LN，同時也使更下游的mPFC活性下降)。有趣的是，在ASD小鼠中(Rcrus1腦區抑制功能異常)，抑制LN進行拯救實驗，結果顯示，mPFC活性確實有下降，但是只有社交行為測試正常，重複行為測試仍然表現不佳。

重複⾏為迴路(vermis-MN-mPFC)

前述抑制LN只成功拯救社交行為，研究團隊認為有另⼀條迴路調控重複行為。這個腦區即為後小腦蚓部(posterior vermis)。小腦蚓部如同Rcrus1腦區都具有Purkinje細胞，當小腦蚓部的Purkinje細胞被抑制後，一樣觀察到mPFC活性上升，也觀察到較差的社交/重複行為表現。

⽽小腦蚓部的下游是小腦MN(medial/fastigial nucleus)，當抑制MN進行拯救實驗，只有重複行為測試回歸正常⽔平，社交行為未獲改善，證實了研究團隊的觀點。

小腦-視丘-前額葉神經迴路調控⾃閉症相關⾏為

上述提及的小腦LN、小腦MN，都有投射到腹內側視丘(ventromedial thalamus, VM thalamus)，最終投射到左內側前額葉的前邊緣皮質(prelimbic, PRL)，示意圖見Fig. 2。因此，從小腦的兩個腦區Rcrus1和蚓部出發，分別經過LN和MN，最後匯集到視丘和mPFC，這兩條迴路分別調控了社交行為和重複行為。但其中之一出現異常，都可能使mPFC的活性過高，導致兩種行為表現皆受到影響。

Fig. 2. 調控ASD相關行為之神經迴路示意圖 (原論⽂Fig. 5t)

結語

ASD迄今為止具有多種療法，但症狀的多元性和執行困難度常常限制了療效。透過瞭解底層神經迴路，將提供更多可能的治療方案，同時也需社會以同理心看待，給予支持和協助，使我們的環境更加美好。

撰稿：黃宣霈 H. P. Huang

原始論⽂：Kelly, E. et al. Regulation of autism-relevant behaviors by cerebellar-prefrontal cortical circuits. Nat. Neurosci. 1-9 (2020) doi:10.1038/s41593-020-0665-z.

參考⽂章：

1. ⾃閉症類群障礙 http://www.tscap.org.tw/TW/NewsColumn/ugC_News_Detail.asp?hidNewsCatID=7&hidNewsID=129

2. 光學遺傳學&化學遺傳學⽅法介紹：⽤光與化學分⼦控制⼤腦！ http://lienlabnas.ym.edu.tw/lienlabwebsitecht/index.files/Science_Monthly_559.pdf