神經突觸鞏固的簡單化數學模擬模型
生物行為實驗上有關制約學習的神經突觸鞏固效應 (synaptic consolidation) 一直被認為是其中一種儲存記憶的方式，而實驗對於制約給予刺激的方式，一直以來都是被討論的課題。目前主流認為重複性多次給予刺激的學習效果，會比單次長時間刺激的學習效果來得好，但這當中的神經突觸鞏固機制，到目前為止還是個未解之謎。本篇論文提出一個數學模型，認為這樣簡單的模型可以解釋這樣的機制，並且還能找到對於不同時間尺度的突觸鞏固效應會存在不同最佳給予刺激的方法。
模型是將神經突觸用單個常微分方程表示: dw/dt = f(w,z) + I(t)，w 代表神經連結強度，而為了分析這個微分方程的動態，他們用了另一條任意對稱的微分方程 dz/dt = g(w,z) 與其結合，z 代表任意上遊的變數，再用相平面分析動態。假設起始點為 (-1,-1)，達到 potentiation 則是 (1,1)。I(t) 為刺激函數，代表實驗給刺激的頻率設定，包含(1) 刺激強度， (2) intra-episode interval， (3) inter-episode interval。實驗利用上述 I(t) 含有的三種變數，加上 T_w 和 T_z (這是 I(t) 驅使 w 和 z 在微分方程中變化的時間常數，代表的是 w, z 動態的變化時間尺度) 之間的比例進行模擬，兩者之間的比例控制了狀態界限 (separatrix)。
(1) 在改變刺激強度的時候會改變 w 在想平面中的曲線，I > 0 會使曲線往下平移，導致 (1,1) 點主宰而更容易達到 potentiation，I < 0 使曲線往上平移導致 (-1,-1) 主宰而更難甚至無法達到 potentiation。
(2) 改變 intra-episode interval (t_ON) 是制約訓練時只給單次時間長度 t_ON 時間的刺激，實驗結果如圖 5(C) 顯示，成功使其達到 potentiation 的 t_ON 及刺激強度呈現反比及 5(D) 顯示 Area = t_ON * Amplitude 的時候可以找到一組最佳組合 (t_ON, Amplitude) 以最高效率達到 potentiation。當中存在著限制 DC limit 是指當刺激強度很小的時候，就算刺激時間長度趨近無窮大也無法達到 potentiation。
(3) 改變 inter-episode interval (t_OFF) 是制約訓練時每隔 t_OFF 時間重複給時間長度 t_ON 刺激。當 t_ON = T_w 的時候，代表只要一次 t_ON 長度的刺激就可以達到 potentiation，則 t_OFF 在這裡起不了作用，但當 t_ON < T_w 的時候則需要強度更大的重複性刺激來達到 potentiation。如果同樣看 t_OFF * Amplitude 得出的面積對 t_OFF 做圖，圖 7 中可以找到不同強度對應到不同 t_OFF 對最佳組合。在刺激累計固定的情況下，當突觸鞏固效應需要的時間長度很長時 (T_z >> T_w)，根據圖 6 的分析結果，多次重複性刺激比起一次刺激的結果會更好。
利用他們的模型，我們可以自己制定時間尺度，例如他們成功還原了 theta bursts 大約 200ms 的時間尺度，找到個別最佳的參數組合：假設 T_w ~ 2s，t_ON = 0.01 * T_w，T_z = 7 * T_w，則可以找出最佳 t_OFF = 0.11 * T_w ～ 200ms 和刺激強度 17.75 及重複刺激 47 次的組合。
本論文提出的模型其實是簡化很多可操縱的參數得出來的模型，主旨是在單純在討論刺激的方式在數學上如何影響狀態轉換，而前人有建立過更多更複雜的模型，藉由操控各種不同的參數模擬出不同種類的神經鞏固模式，而本模型只考慮了刺激方式對於動態的影響，還缺乏了很多與實際神經突觸模型有關的變數，例如神經傳導物質 NMDA, AMPA 的 gating variable 等等，而加入更多維度之後模型複雜性和模擬難度會更高，或許未來會有人成功把神經突觸鞏固的機制利用數學模型描述完整的機制也不是不可能的事。
撰稿：薛又齊
原文：Optimal Stimulation Protocol in a Bistable Synaptic Consolidation Model. Chiara Gastaldi, Samuel Muscinelli and Wulfram Gerstner.
網址：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncom.2019.00078/full
模型是將神經突觸用單個常微分方程表示: dw/dt = f(w,z) + I(t)，w 代表神經連結強度，而為了分析這個微分方程的動態，他們用了另一條任意對稱的微分方程 dz/dt = g(w,z) 與其結合，z 代表任意上遊的變數，再用相平面分析動態。假設起始點為 (-1,-1)，達到 potentiation 則是 (1,1)。I(t) 為刺激函數，代表實驗給刺激的頻率設定，包含(1) 刺激強度， (2) intra-episode interval， (3) inter-episode interval。實驗利用上述 I(t) 含有的三種變數，加上 T_w 和 T_z (這是 I(t) 驅使 w 和 z 在微分方程中變化的時間常數，代表的是 w, z 動態的變化時間尺度) 之間的比例進行模擬，兩者之間的比例控制了狀態界限 (separatrix)。
(1) 在改變刺激強度的時候會改變 w 在想平面中的曲線，I > 0 會使曲線往下平移，導致 (1,1) 點主宰而更容易達到 potentiation，I < 0 使曲線往上平移導致 (-1,-1) 主宰而更難甚至無法達到 potentiation。
(2) 改變 intra-episode interval (t_ON) 是制約訓練時只給單次時間長度 t_ON 時間的刺激，實驗結果如圖 5(C) 顯示，成功使其達到 potentiation 的 t_ON 及刺激強度呈現反比及 5(D) 顯示 Area = t_ON * Amplitude 的時候可以找到一組最佳組合 (t_ON, Amplitude) 以最高效率達到 potentiation。當中存在著限制 DC limit 是指當刺激強度很小的時候，就算刺激時間長度趨近無窮大也無法達到 potentiation。
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| 圖5 |
(3) 改變 inter-episode interval (t_OFF) 是制約訓練時每隔 t_OFF 時間重複給時間長度 t_ON 刺激。當 t_ON = T_w 的時候，代表只要一次 t_ON 長度的刺激就可以達到 potentiation，則 t_OFF 在這裡起不了作用，但當 t_ON < T_w 的時候則需要強度更大的重複性刺激來達到 potentiation。如果同樣看 t_OFF * Amplitude 得出的面積對 t_OFF 做圖，圖 7 中可以找到不同強度對應到不同 t_OFF 對最佳組合。在刺激累計固定的情況下，當突觸鞏固效應需要的時間長度很長時 (T_z >> T_w)，根據圖 6 的分析結果，多次重複性刺激比起一次刺激的結果會更好。
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| 圖7 |
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| 圖6 |
利用他們的模型，我們可以自己制定時間尺度，例如他們成功還原了 theta bursts 大約 200ms 的時間尺度，找到個別最佳的參數組合：假設 T_w ~ 2s，t_ON = 0.01 * T_w，T_z = 7 * T_w，則可以找出最佳 t_OFF = 0.11 * T_w ～ 200ms 和刺激強度 17.75 及重複刺激 47 次的組合。
本論文提出的模型其實是簡化很多可操縱的參數得出來的模型，主旨是在單純在討論刺激的方式在數學上如何影響狀態轉換，而前人有建立過更多更複雜的模型，藉由操控各種不同的參數模擬出不同種類的神經鞏固模式，而本模型只考慮了刺激方式對於動態的影響，還缺乏了很多與實際神經突觸模型有關的變數，例如神經傳導物質 NMDA, AMPA 的 gating variable 等等，而加入更多維度之後模型複雜性和模擬難度會更高，或許未來會有人成功把神經突觸鞏固的機制利用數學模型描述完整的機制也不是不可能的事。
撰稿：薛又齊
原文：Optimal Stimulation Protocol in a Bistable Synaptic Consolidation Model. Chiara Gastaldi, Samuel Muscinelli and Wulfram Gerstner.
網址：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncom.2019.00078/full
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