造成癲癇的分子機制

關於造成癲癇的原因，目前主流的說法是興奮型與抑制型神經的失調 (以下簡稱I/E失調)。已有許多實驗證實增強與減弱抑制行神經分別有著減緩及誘發癲癇的效果。此類研究有兩個主要的問題：

(一)、這部分研究的困難之處在於連結病理學的機制與我們所觀察到的I/E失調的現象。更精確來說，實驗上觀察到癲癇有特定的時間點 (timing of seizures; 或想成是發生機率)。有哪些機制符合實驗上所觀察到的時間點呢？
(二)、目前已有數百種基因變異被認為與癲癇相關。這些基因變異是否有通則呢？

對於第一個時間點的問題 (出現機率的問題)有幾種可能的解釋方法：

其一，I/E的失調是間歇式的。然而這個解釋的下一個問題必然是：那造成間歇失調的機制又是什麼？

因此另一個比較可能的解釋是有一些誘發失調的機制在特定的、出現機率較低的環境狀態 (network state; brain state)下才會出現。然而這代表這些狀態至少必須要是暫時穩定的 (temporarily stable)，因為若這些狀態是不穩定的，實驗上應該會觀察到反反覆覆、時而癲癇時而正常的現象。然而這樣的現象沒有被觀察到。

一個同時能解釋低機率與穩定的方式是考慮正回饋。如果一個出現機率較低的環境狀態會造成I/E失調出現正回饋的情況 (興奮型神經被刺激、抑制型被抑制)，那就能同時解釋低機率與穩定態兩個現象了。若考慮癲癇的時間尺度 (time scale)，即神經網路活動量漸增的時間區間，就能夠將可能的機制的範圍縮小。可惜的是目前實驗只能大約找出這個尺度的上下限，並不知道更精準的範圍。在數秒的尺度範圍內 (下限)，短期的突觸可塑性是可能的人選 (short-term synaptic plasticity)。上游神經釋出囊泡的過程需要蛋白質有效率且協調的一同作用，而與這些蛋白質相關的基因的突變已被證實與癲癇有關聯。若將尺度擴大，其他可能的人選包含神經傳導物質再吸收、感受器減感、細胞膜內外離子濃度不平衡等等。同樣的，某些與這些功能相關的基因的突變已被證實與癲癇相關。在這個假說下，正常人不會有癲癇是因為這些環境狀態從來不會超越域值而進入正回饋的循環。然而癲癇症患者可能在基因變異與外在傷害後就會出現這樣的現象。

當然，除此之外還有第三個可能性：高於正常量的網路活動量。可能造成這樣的現象含神經穩態 (neuronal homeostasis)失調等等。

關於第二個問題：現在已有400種與癲癇相關的基因。會面對這樣數量龐大的基因，有兩個可能性：在累積越來越多實驗後，我們會發現異於I/E失調的假說。即我們會發現許多非來自I/E失調而造成的癲癇。或者是我們會發現更多機制，但這些機制最後都會造成的I/E失調，而再因此而導致癲癇。


撰文：劉沛弦


Original Paper: Staley, Kevin. Nature Neuroscience, U.S. National Library of Medicine, Mar. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4409128/