用於減緩神經性疼痛的神經元迴路
神經性疼痛可能是具有感覺和情感成分的虛弱狀態，其潛在的大腦電路仍知之甚少。在這篇研究中，確定了基底外側杏仁核（BLA）–前額葉皮層（PFC）–導水管周圍灰色（PAG）–脊髓通道，這對於周圍神經損傷後機械和熱超敏反應的發展至關重要。研究表明，神經損傷通過減少內源性大麻素調節，增強了BLA對位於前緣內側PFC的抑制性神經元的突觸輸入。這些增強的突觸連接抑制從PFC到腹側PAG區域及其下游目標。光遺傳學方法與體內藥理學相結合揭示，這些BLA–PFC–PAG連接可通過減少降壓的降壓腎上腺素能和5-羥色胺能調節脊髓疼痛信號來改變疼痛行為。因此，確定了對於疼痛處理至關重要的遠程大腦迴路，並且可以潛在地用於靶向神經性疼痛。
人類外側PFC（DLPFC）起著疼痛的認知和情感調製了重要的作用。在人類中DLPFC的無創性刺激導致急性疼痛調製和有效性在慢性疼痛狀態的治療。內側PFC（mPFC）是靈長類動物dlPFC 的囓齒動物同系物。在小鼠中，小清蛋白表達，γ氨基丁酸（GABA）的interneurons GABA能（PVINs）介導增加的外週神經損傷後的mPFC輸出的前饋抑制，從而降低mPFC的輸出。這些PVINs的光遺傳學抑制介導因此痛覺缺失，以及換向增加地方避免和與神經性疼痛相關的行為逸出。在細胞，分子和網絡水平如何發生尚不清楚。具體來說，尚不清楚周圍神經損傷後對mPFC的特定輸入會在多大程度上被修飾，以及源自mPFC的哪些預測可能是這種mPFC活性失調的下游效應器。mPFC中表現出與BLA，接收經由臂旁核升序從脊髓感覺輸入腦區域相互連接。這就增加了觀察到的mPFC功能改變可能源自BLA輸入的可能性。
大腦中疼痛信號的處理非常複雜，涉及感覺和情感成分。許多的腦區域，包括丘腦，前扣帶皮層和PFC 有牽連處理疼痛相關的信息。這些區域與參與病理，例如焦慮，獎勵尋求和抑鬱症腦結構相互作用，從而腦電路的分析這一進程疼痛相關的信息進一步複雜化。在文章中，已經描述了涉及神經性疼痛發展的線性電路的功能連接組學。數據顯示，由於內源性大麻素信號轉導減弱，周圍神經損傷導致PFC前緣區域的GABA能神經元中BLA輸入選擇性增加。確實可以在包含軸突束的PFC切片中觀察到這些突觸輸入的增強，這表明這種失調存在於PFC本身內，並由該區域CB1受體表達的總體下降所支持。儘管定量PCR和Western blot分析無法確定在特定的BLA起源的突觸前末端中CB1受體密度是否降低，電生理分析與這種機制是一致的。有一項研究表明，舌下施用CB1激動劑δ可以支持mPFC大麻素系統在神經性疼痛中的作用。9-四氫大麻酚通過減少dlPFC（相當於囓齒動物中的mPFC）和神經性疼痛患者的慢性疼痛網絡組件的連通性來介導鎮痛作用。選擇性增強進入PVIN的谷氨酸能輸入導致對vlPAG的第5層錐體細胞輸出的整體抑制。在vlPAG內，這導致谷氨酸神經元的活性降低和GABA能神經元的活性增加。抑製作用的增強和較少的興奮作用有望分別減少從RVM和LC向脊髓背角的5-羥色胺能和去甲腎上腺素輸出，從而導致上升的傷害性輸入的遞減調製。下降的腎上腺素能調節可能會導致一個進行性循環，在該循環中，進入BLA的增加的輸入會持續抑制mPFC功能。BLA進入mPFC的特定光遺傳學抑製作用減弱了前饋抑製作用，從而增強了mPFC進入vlPAG的輸入及其向RVM，LC和脊髓的下游投射，最終達到了止痛效果。mPFC到vlPAG投影的消融實驗以及vlPAG和LC或RVM之間的下游消融完全阻止了BLA到mPFC輸入的光遺傳學調節的鎮痛作用，這表明BLA進入mPFC的輸入不會調節疼痛行為通過繞過vPAG的mPFC起源途徑。這些鎮痛作用需要下行通路的兩個分支都起作用，就像脊髓內的神經元迴路充當5-羥色胺能和去甲腎上腺素能輸入的巧合檢測器一樣。
文章中提供的數據構成了對BLA–mPFC–PAG–脊髓途徑的功能連接組學的深入分析，並建立了該電路失調與疼痛的感覺和情感成分之間的因果關係。。此外，它完全承認其他途徑，如前扣帶皮層-脊髓和S1 / S2-脊髓連接有助於神經性疼痛信號的處理並可能在降低疼痛調節中起重要作用；不同的急性和慢性疼痛狀態可能涉及不同的途徑。目前的數據暗示了通過無創調節BLA–mPFC–vlPAG神經元對抗神經性疼痛患者的機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏的可能策略。
撰寫人：王任權
原始論文：A neuronal circuit for activating descending modulation of neuropathic pain
Junting Huang, Vinicius M. Gadotti, Lina Chen, Ivana A. Souza, Shuo Huang, Decheng Wang, Charu Ramakrishnan, Karl Deisseroth, Zizhen Zhang & Gerald W. Zamponi. Nature Neuroscience, 09 September 2019
https://www.nature.com/articles/s41593-019-0481-5
人類外側PFC（DLPFC）起著疼痛的認知和情感調製了重要的作用。在人類中DLPFC的無創性刺激導致急性疼痛調製和有效性在慢性疼痛狀態的治療。內側PFC（mPFC）是靈長類動物dlPFC 的囓齒動物同系物。在小鼠中，小清蛋白表達，γ氨基丁酸（GABA）的interneurons GABA能（PVINs）介導增加的外週神經損傷後的mPFC輸出的前饋抑制，從而降低mPFC的輸出。這些PVINs的光遺傳學抑制介導因此痛覺缺失，以及換向增加地方避免和與神經性疼痛相關的行為逸出。在細胞，分子和網絡水平如何發生尚不清楚。具體來說，尚不清楚周圍神經損傷後對mPFC的特定輸入會在多大程度上被修飾，以及源自mPFC的哪些預測可能是這種mPFC活性失調的下游效應器。mPFC中表現出與BLA，接收經由臂旁核升序從脊髓感覺輸入腦區域相互連接。這就增加了觀察到的mPFC功能改變可能源自BLA輸入的可能性。
大腦中疼痛信號的處理非常複雜，涉及感覺和情感成分。許多的腦區域，包括丘腦，前扣帶皮層和PFC 有牽連處理疼痛相關的信息。這些區域與參與病理，例如焦慮，獎勵尋求和抑鬱症腦結構相互作用，從而腦電路的分析這一進程疼痛相關的信息進一步複雜化。在文章中，已經描述了涉及神經性疼痛發展的線性電路的功能連接組學。數據顯示，由於內源性大麻素信號轉導減弱，周圍神經損傷導致PFC前緣區域的GABA能神經元中BLA輸入選擇性增加。確實可以在包含軸突束的PFC切片中觀察到這些突觸輸入的增強，這表明這種失調存在於PFC本身內，並由該區域CB1受體表達的總體下降所支持。儘管定量PCR和Western blot分析無法確定在特定的BLA起源的突觸前末端中CB1受體密度是否降低，電生理分析與這種機制是一致的。有一項研究表明，舌下施用CB1激動劑δ可以支持mPFC大麻素系統在神經性疼痛中的作用。9-四氫大麻酚通過減少dlPFC（相當於囓齒動物中的mPFC）和神經性疼痛患者的慢性疼痛網絡組件的連通性來介導鎮痛作用。選擇性增強進入PVIN的谷氨酸能輸入導致對vlPAG的第5層錐體細胞輸出的整體抑制。在vlPAG內，這導致谷氨酸神經元的活性降低和GABA能神經元的活性增加。抑製作用的增強和較少的興奮作用有望分別減少從RVM和LC向脊髓背角的5-羥色胺能和去甲腎上腺素輸出，從而導致上升的傷害性輸入的遞減調製。下降的腎上腺素能調節可能會導致一個進行性循環，在該循環中，進入BLA的增加的輸入會持續抑制mPFC功能。BLA進入mPFC的特定光遺傳學抑製作用減弱了前饋抑製作用，從而增強了mPFC進入vlPAG的輸入及其向RVM，LC和脊髓的下游投射，最終達到了止痛效果。mPFC到vlPAG投影的消融實驗以及vlPAG和LC或RVM之間的下游消融完全阻止了BLA到mPFC輸入的光遺傳學調節的鎮痛作用，這表明BLA進入mPFC的輸入不會調節疼痛行為通過繞過vPAG的mPFC起源途徑。這些鎮痛作用需要下行通路的兩個分支都起作用，就像脊髓內的神經元迴路充當5-羥色胺能和去甲腎上腺素能輸入的巧合檢測器一樣。
文章中提供的數據構成了對BLA–mPFC–PAG–脊髓途徑的功能連接組學的深入分析，並建立了該電路失調與疼痛的感覺和情感成分之間的因果關係。。此外，它完全承認其他途徑，如前扣帶皮層-脊髓和S1 / S2-脊髓連接有助於神經性疼痛信號的處理並可能在降低疼痛調節中起重要作用；不同的急性和慢性疼痛狀態可能涉及不同的途徑。目前的數據暗示了通過無創調節BLA–mPFC–vlPAG神經元對抗神經性疼痛患者的機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏的可能策略。
撰寫人：王任權
原始論文：A neuronal circuit for activating descending modulation of neuropathic pain
Junting Huang, Vinicius M. Gadotti, Lina Chen, Ivana A. Souza, Shuo Huang, Decheng Wang, Charu Ramakrishnan, Karl Deisseroth, Zizhen Zhang & Gerald W. Zamponi. Nature Neuroscience, 09 September 2019
https://www.nature.com/articles/s41593-019-0481-5
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