新皮質和海馬迴中神經的動態系統模型
在不同的生理狀態下，不同神經元會呈現不同的動態特性，科學家嘗試使用各種方法來量測神經活性，從小範圍的單細胞膜電位變化到大範圍的腦波震盪皆是目標。有了這些資料，就如同掌握了拼圖碎片，而如何能拼湊成一幅完整的圖像，一直是所有神經科學家的目標，其中一項方法是建構數學模型，以公式解釋觀察的現象。紐約大學的Daniel等人，即透過「適應性遞迴模型(adapting recurrent model)」，來闡述大鼠在非快速眼動期睡眠(non-rapid eye movement, NREM)時，新皮質(neocortex)和海馬迴(hippocampus)中神經元的活性變化。
Fig. 1的實驗數據[1,2]來自大鼠在NREM睡眠時的電生理測量，左圖偵測目標是新皮質，而右圖是海馬迴。讓我們關注在以紅框框起來的部分，橫軸為時間軸，縱軸則代表了不同神經元，每個黑點表示一次神經脈衝(spike)，簡單來說，相同時間內出現的神經脈衝數越多，神經活性越高，但通常看單一顆神經容易產生誤差，因此會量測多顆神經再做平均(如圖所示：新皮質62顆、海馬迴61顆)，最後計算結果即是紅框下方灰色的波形圖，它代表了一段時間內多顆神經的平均神經脈衝數，稱為群集神經脈衝率(population spike rate)。
比較新皮質和海馬迴的神經脈衝率(Fig. 1 紅框下方灰色波形圖)，可以發現到二者間有明顯不同的特色。在新皮質中，多數時期神經維持在較高活性的狀態，只有較少數時間神經處於低活性狀態。反之，海馬迴中的神經則是多處於低活性，少數時間內有較密集的神經脈衝產生。
作者試圖用一個簡單的數學模型來同時解釋這兩種腦區的神經活性變化，Fig. 2為適應性遞迴模型以及其公式(圖中的ξ代表背景刺激(noise)，後文中為求簡化，未列入原論文公式內)。模型中有兩個主要變數，r代表神經活性，r越高代表神經活化程度大；a則代表神經適應性，在模型中扮演的功能是，當神經活性越大時，會有越強的力道壓下此活性。
這邊詳細解釋一下公式的內容，若沒有興趣可跳過此段，或有疑問的地方也可以留言互相討論！式(1)等式右邊，R∞(…)這項代表神經所受到的總刺激，若此項為零，則神經活性會隨時間而遞減(因為有”-r”這一項)，而總刺激又大致可分成三項，wr是同種神經的興奮性遞迴刺激，w是遞迴刺激的強度；-ba是神經適應，b是適應性的強度，有個負號是因為適應性在其中扮演的是抑制的角色；I是背景刺激，可以當作是由其他神經刺激的總和。式(2)等式右邊A∞(…)，代表適應性的強弱，會受到神經活性的影響。式(1)的R∞和式(2)的A∞都是Sigmoid函數[3]，因為神經活性沒有負值，並且典型的神經受到逐漸增強的刺激，活性也會飽和在一個界線，因此使用這類函數來規範神經活性。τr和τa是時間常數，用來描述變化的快慢，在此模型中τa>>τr，代表r的變化速度遠比a來得快上許多。
根據不同的r和a值，可以推導出不同dr/dt和da/dt值，(dr/dt, da/dt)這組向量代表了下個時刻r和a分別會朝向何種狀態前進，如Fig. 3上圖的箭頭網格。只要任選一初始值，下個狀態就會隨著箭頭前進，如動畫中的藍線。最後，因為我們關注的是神經活性的變化，因此將r軸獨立出來，做成r-t圖，如Fig. 3下圖。
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| Fig. 3. 神經活性變化範例 |
根據不同的w(遞迴刺激強度)、b(神經適應強度)、I(背景刺激強度)，我們可以得到4種不同的神經活性變化模式。以下在每種模式中都搭配了一張動畫，左圖選了10個不同的初始值，以便觀察整體的趨勢(正式的方法是透過數學分析，這邊只直觀地呈現圖象)；右邊則是選了其中一個初始值，同時繪製成r-t圖，並在某些特定時刻改變I值(背景刺激)，來看對系統造成的變化。
(1)震盪態(oscillation)：(w=6、I=2.5、b=1)
神經在此狀態下會在高活性(r值大)和低活性(r值小)間來回震盪(左圖)。中間短暫給予較強或較弱的刺激(或抑制)，對整體而言並無太大影響(右圖)。在震盪態下，神經待在高活性和低活性的持續時間較為一致。
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(2)雙穩態(bistable)：(w=6.3、I=2.35、b=1)
出現兩個穩定點，一個在高活性，一個在低活性(左圖)。只選一個初始值的情況下，神經一開始穩定收斂到低活性點，直到中間我們給了一次短暫強刺激，神經轉而穩定待在高活性，最後又短暫切換到弱刺激，神經又回到低活性(右圖)。雙穩態下，神經待在高活性/低活性的時間不固定，容易受到刺激而影響。
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不管是哪種初始狀態，最後都收斂到低活性點(左圖)。而當我們給予短暫強刺激，神經會被活化，但一定時間後，又回到低活性(右圖)。在低活性可興奮態，神經待在高活性的時間較一致，而在低活性的持續時間則不固定，端看甚麼時候會收到刺激。
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和低活性可興奮態相反，所有的條件下神經最終都會收斂到高活性點(左圖)。給予短暫抑制，神經會被去活化，一定時間後又回到高活性(右圖)。在高活性可興奮態，神經待在低活性的時間較一致，在高活性的持續時間則變化較大，依賴抑制訊號出現的時間而定。
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瞭解了模型提供的各種狀態後，讓我們回到大鼠NREM睡眠電生理資料。對比高活性和低活性的持續時間，可以用”高活性可興奮態”來解釋新皮質神經的活性變化，這樣的波形變化也可對應到”慢波(slow waves)”這種在NREM睡眠時的特徵。而”低活性可興奮態”則可用來說明海馬迴神經的活性變化，此類短暫興奮之波性會對應到”尖波-漣漪(sharp wave-ripples, SWR)”，同樣也是在NREM睡眠被記錄到的特徵。
當然真實情況遠比模型來的複雜許多，但這篇研究除了說明新皮質、海馬迴神經活性變化的可能機制之外，也支持新皮質與海馬迴間存在交互作用的說法，提供新的實驗設計想法，未來也許可以進一步解釋記憶固化(memory consolidation)之機制！。
撰稿：黃宣霈 H.P. Huang
原始論文：
Levenstein, D., Buzsáki, G., & Rinzel, J. (2019). NREM sleep in the rodent neocortex and hippocampus reflects excitable dynamics. Nature Communications, 10(1), 2478.
參考文獻：
1. Watson, B. O., Levenstein, D., Greene, J. P., Gelinas, J. N., & Buzsáki, G. (2016). Network Homeostasis and State Dynamics of Neocortical Sleep. Neuron, 90(4), 839–852.
2. Grosmark, A. D., & Buzsáki, G. (2016). Diversity in neural firing dynamics supports both rigid and learned hippocampal sequences. Science (New York, N.Y.), 351(6280), 1440–1443.
3. 模型中sigmoid function：https://www.desmos.com/calculator/kig7om95vm
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