什麼基因影響我們腦部變化？

在一生中，我們的腦部結構不斷的變化(如圖所示，腦部各區域在不同年齡的發展狀況，越偏紅色表示該腦區生長速度越快；越偏藍色表示該腦區衰退速度越快)。腦部各區域的增長、衰退與精神、神經疾病息息相關，不同人之間腦部隨著年紀的變化也不盡相同，如阿茲海默症(Alzheimer's disease)是神經退化疾病之一，遺傳是影響患病與否的因素之一；思覺失調症(schizophrenia)也與遺傳相關，比起一般家族，其更好發於家族成員中有已知的思覺失調症患者的人，這表示人們間的基因差異，可能影響腦部結構的增長或衰退，然而，我們對哪些基因會影響腦部結構變化了解甚少。

一群來自荷蘭烏特勒支大學(Utrecht University)的研究人員，蒐集歐洲地區各年齡層人腦部結構變化情況，並利用全基因體關聯分析(Genome-wide association study, GWAS)方法，希望找出人群間單核甘酸多型性(single nucleotide polymorphism, SNP)與腦部老化、神經疾病的關聯。他們發現三個基因與個體間腦部結構變化差異有顯著相關，分別為GPR139、DACH1與APOE。

GPR139基因在神經系統中除了在母體懷孕12至26週間大量表達外，其他時候幾乎沒有表達，在小鼠實驗中發現發育時缺乏GPR139的表達，小鼠會有類似思覺失調症的表現，且多巴胺2的訊號傳遞會受到影響，因此被認為與腦部發育有關。DACH1在懷孕8至9週間大量表達於進行細胞分化的紋狀體(striatum)細胞，被認為與細胞分化基因表達的調控有關。APOE則是與膽固醇運送相關蛋白，膽固醇是神經細胞軸突與樹突重要的組成分子，APOE表達的脂蛋白E (apolipoprotein E)維持細胞膽固醇的平衡，失去膽固醇平衡會造成如阿茲海默症等神經退化疾病。

另外，研究人員也觀察這三個基因的影響與年紀的關係，他們發現GPR139的影響與年紀大小無關，而DACH1與APOE的影響和年紀相關，這樣的關係也可以解釋為GPR139影響神經系統的發育進而影響腦部結構；DACH1與APOE影響生活中可使腦部結構產生變化的因子。

最後，研究人員也提到，基因的相關性研究只探查了什麼可能影響腦部結構的變化，至於那些基因是否真的有影響，或影響的途徑為何，需要有進一步的研究，他們的結果給出研究的方向。

撰文：張誌元

文章出處：

Brouwer, R.M., Klein, M., Grasby, K.L. et al. Genetic variants associated with longitudinal changes in brain structure across the lifespan. Nat Neurosci 25, 421–432 (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01042-4