記憶與遺忘-1

「我們為什麼遺忘？遺忘是否只是我們大腦在演化上的缺陷？」

來自都柏林三一學院的Dr. Ryan和多倫多大學的Dr. Frankland提出了不一樣的見解─「遺忘是神經可塑性的一種形式」，發表於自然評論神經科學(Nature Reviews Neuroscience)[1]。

在談談遺忘之前，先來簡單回顧過去數十年在記憶上的研究！

「記憶是外在世界在我們大腦中留下的痕跡，連結著過去與未來」，整個過程可以粗略分為將訊息編碼(encoding)、形成記憶(acquiring)、鞏固(consolidation)、解碼(decoding)、提取記憶(retrieval)，而在神經網路中形成記憶的神經元，我們就稱為記憶痕跡細胞(engram cell)。目前主流的赫布學習理論(Hebbian learning)認為：學習讓一個細胞集團(cell assembly)內的連結產生變化，一起活化的細胞就會有更強的連結(Firing together, wiring together)。也就是說，記憶存在這群細胞的連結之中，也就是突觸(神經元相連的構造)上[1]。

在老鼠的動物實驗中，科學家們便可藉由光遺傳學(以遺傳工程的方式將會被光誘導的離子通道加到神經細胞上)刺激杏仁核而將恐懼的記憶和特定的聲音或味道結合，也就是「製造記憶」，或是反過來「消除記憶」[2-3]。

在果蠅上也有一樣的方式，科學家們在給予氣味時，刺激多巴胺神經元，就可以讓果蠅學習記憶中樞的蕈狀體kenyon cell(KC)和下游的蕈狀體輸出神經元的連結強度改變，誘導記憶的產生[4-5]。

然而在神經元連結之外，也有部分的科學家認為記憶是存在神經元細胞內的！加州大學洛杉磯分校的Dr. David Glanzman在海兔(Aplysia)的研究中就發現，海兔在3次的電擊訓練後不會形成長期記憶，需要5次的訓練才行。然而若在5次的電擊訓練後，給予蛋白質合成抑制劑，則海兔不會形成較多的突觸，也不會長期記憶。這邊有趣的是緊接著再給予3次的電擊訓練，再隔一天，海兔就可以形成長期記憶了，並不需要到5次。也就是說雖然因為蛋白質抑制劑導致第一次的5次訓練沒有形成能表現出長期記憶的行為，但其實仍有長期記憶存在該細胞內，讓第二次的3次訓練就足以形成長期記憶，而這樣的記憶和基因的甲基化修飾有關[6-7]。

日本理研(Riken)的諾貝爾獎得主Tonekawa所帶領的一篇在科學發表的研究，也指出若在學習後餵食老鼠蛋白質合成抑制劑，老鼠不會形成長期記憶，然而雖然測不到長期記憶，若此時再活化engram cell，就可以再度讓老鼠形成長期記憶[8]。

簡言之，記憶的形成有主要的兩種可能的機制─改變神經元之間的連結強度、改變神經元本身的基因表達或電生理特性等。

圖一、赫布學習理論示意圖[9]

圖二、光遺傳學示意圖[10]

撰稿者：強敬哲(C.C. Charng)

參考資料：

1. Ryan, T. J., & Frankland, P. W. (2022). Forgetting as a form of adaptive engram cell plasticity. Nature Reviews Neuroscience, 1-14.

2. Abdou, K., Shehata, M., Choko, K., Nishizono, H., Matsuo, M., Muramatsu, S. I., & Inokuchi, K. (2018). Synapse-specific representation of the identity of overlapping memory engrams. Science, 360(6394), 1227-1231.

3. Ramirez, S., Liu, X., Lin, P. A., Suh, J., Pignatelli, M., Redondo, R. L., ... & Tonegawa, S. (2013). Creating a false memory in the hippocampus. Science, 341(6144), 387-391.

4. Hige, T., Aso, Y., Modi, M. N., Rubin, G. M., & Turner, G. C. (2015). Heterosynaptic plasticity underlies aversive olfactory learning in Drosophila. Neuron, 88(5), 985-998.

5. Aso, Y., Ray, R. P., Long, X., Bushey, D., Cichewicz, K., Ngo, T. T., ... & Rubin, G. M. (2019). Nitric oxide acts as a cotransmitter in a subset of dopaminergic neurons to diversify memory dynamics. Elife, 8, e49257.

6. Pearce, K., Cai, D., Roberts, A. C., & Glanzman, D. L. (2017). Role of protein synthesis and DNA methylation in the consolidation and maintenance of long-term memory in Aplysia. Elife, 6, e18299.

7. Chen, S., Cai, D., Pearce, K., Sun, P. Y., Roberts, A. C., & Glanzman, D. L. (2014). Reinstatement of long-term memory following erasure of its behavioral and synaptic expression in Aplysia. Elife, 3, e03896.

8. Ryan, T. J., Roy, D. S., Pignatelli, M., Arons, A., & Tonegawa, S. (2015). Engram cells retain memory under retrograde amnesia. Science, 348(6238), 1007-1013.

9. Palchaudhuri, S. (2020). The Mind Behind the Hebbian Synapse. Resonance, 25(9), 1215-1230.

10. Lim, D. H., & LeDue, J. (2017). What is optogenetics and how can we use it to discover more about the brain. Front Young Minds, 5.