抗抑鬱藥與TRKB與膽固醇之間的故事

血清素對於控制情緒有著重要的作用，普遍認為它是讓人們感受到快樂和幸福的物質。

而大家都認為，抗抑鬱藥是透過增加神經間的傳導物質，特別是血清素以及多巴胺，來達到治療的效果。

雖然抗抑鬱藥對這些目標作用的速度很快，卻出現臨床效果有延遲的現象，同時在一些抗抑鬱藥產生的行為影響，對這些途徑有缺陷的突變體依然能產生作用。因此也讓人思考抗抑鬱藥的作用是否是來自其他原因?

TRKB是腦源性生長因子的受體，對於神經的可塑性有著正向的作用，使成年已經固定的神經，重新回到像是發育時期，可以重新產生連結的狀態。研究者們相信，正是因為這個使神經可以重新連結的能力，使人們處在壓力中的大腦可以透過像是重新整理的方式，來適應這些壓力。

但這與抗抑鬱藥有甚麼關係呢?原來TRKB想要活化也並不是那麼容易，它們需要移動到神經的棘上，同時還得保持著結構的穩定，並接收到神經營養因子，才能進行活化，使信號傳遞下去。而抗抑鬱藥正好可以讓TRKB的結構穩定，同時也讓TRKB更容易移動到神經棘上。

TRKB是個二聚體，它具有X型的跨膜結構，像是漂浮在磷脂質的海洋中，因為只有在X中間的交叉點固定住，這個結構會因為膽固醇的含量多寡而產生變化，像是一個交叉型的可活動柵欄中的一小部分。(圖一)

在膽固醇濃度越高的時候，TRKB顯得越窄(像是膽固醇會把TRKB擠得扁扁的)，它越不容易被活化。抗抑鬱藥可以結合在X的交叉點上，發揮像是楔子的作用，使TRKB被固定住，不會扁掉，使TRKB可以接受到營養因子而活化，因此也讓神經可以進行重新塑造。(圖二)

圖二

撰文：溫倩玟

原始文章：Casarotto, Plinio C., et al. "Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors." Cell 184.5 (2021): 1299-1313. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00077-5

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