崩壞的大腦─A brief introduction to Alzheimer’s disease (下)
上篇文章從<大腦開始崩壞>這本書出發，淺談了一下阿茲海默症。這篇要來介紹阿茲海默症的一些相關研究及學說：
(1)Aβ、APP假說─目前的主流學說：
類澱粉蛋白前驅物(APP)位於神經元的細胞膜上，是一種穿膜蛋白，經過分泌酶(BACE、ϒ-secretase)切割後，會產生Aβ，這些Aβ聚集形成寡聚體，最後結合成為大的蛋白質斑塊。目前主流的學說認為這些寡聚體不正常的堆積，最終導致阿茲海默症。APP的功用目前認為是幫助突觸的形成，影響著突觸的訊息傳導，另外也有證據顯示可能和神經細胞的胞內運輸有關。然而正常的Aβ的功用究竟是什麼，清除Aβ堆積是否就能治療阿茲海默症，仍然充滿了爭議。過去幾年間，Aβ的清除成為最主要的藥物開發的標靶，如開發疫苗等。部分已經宣告失敗，但仍有部分顯示正面的結果，後續的成果有待觀察。
目前支持這個假說的證據有許多，在此列舉幾個如下：
(a)唐氏症的病患多了一條21號染色體，APP基因位於此條染色體上，而唐氏症的病患幾乎都會得到阿茲海默症，成為支持這個假說重要的證據之一。
(b)冰島人在APP這個基因中具有一個字母的突變，而這樣的突變使得冰島人大腦產生的Aβ較少，也有較低的阿茲海默症罹患率。相反的，部分家族性阿茲海默症的病人，在APP有另一個突變，導致Aβ較多，且此種突變為顯性遺傳，得到此種基因型的人幾乎都會罹患早發性的阿茲海默症。
(2)乙烯膽鹼假說：
乙烯膽鹼(Acetylcholine, Ach)是一種重要的神經傳遞物質(neurotransmitter)，負責部分神經細胞間的訊息傳遞。過去的研究發現乙烯膽鹼被抑制時會導致記憶被抑制，因此增加乙烯膽鹼的量或是減緩乙烯膽鹼被清除的速度成為可能的治療方法，目前國際間用的藥物多和減緩乙烯膽鹼被清除的速度有關，約可延緩阿茲海默症惡化的趨勢6-12個月。
乙烯膽鹼的分泌量和相關的受器(nAchR、mAchR)在阿茲海默症的病人中顯著的下降，部分研究支持Aβ會和nAchR的亞型(具有α7的nAchR)結合，並啟動下游的訊息路徑，然而實際上各種生理實驗的結果卻未能有一致的結果，因此仍有待更多的證據。
(3)Tau蛋白假說：
Tau蛋白是微管相關蛋白的一種，幫助穩定微管的結構。微管是細胞骨架的一種，就像建築物需要鋼筋水泥才能維持結構一樣，微管幫助形成神經細胞的重要結構，而神經傳遞物質等，都需要透過運輸蛋白在微管這條鐵路上轉運。阿茲海默症的重要特徵之一就是會形成tau的纏結，而這樣的結構是因為高度磷酸化導致的結構，造成神經傳遞的紊亂。
Tau蛋白的異常會導致多種大腦疾病，然而阿茲海默症的研究中，尚無tau的遺傳關聯，且tau的纏結，並不一定會導致阿茲海默症，因此也仍具爭論。
(4)APOE4假說：
APOE是載脂蛋白，由於脂類無法容於血液，因此需要與載脂蛋白結合，以幫忙在身體中運送。由遺傳統計發現帶有APOE4基因的人，罹患阿茲海默症的比率會較高，是最具風險的因子之一。而APOE4如何造成阿茲海默症的，目前有許多不同的證據。部分證據認為APOE4會提高Aβ的沉澱，在Aβ斑塊中可以見到APOE4的蹤影。另外近年也有證據顯示tau沉澱時，若有APOE4，則會引起發炎反應並導致神經大量的死亡，此路徑和Aβ的沉澱並無關聯。此外也有科學家認為阿茲海默症和糖尿病有關，可能是”第三型糖尿病”，APOE4這種突變型干擾了神經元攝取葡萄糖，造成大腦神經細胞對於胰島素抗性的提高，最終神經細胞缺少能量而死亡。
(5)病原體感染假說：
在病毒感染假說中，第一型單純皰疹病毒(HSV-1)的感染搭配APOE4會使得罹患阿茲海默症的可能性大增，在體外細胞培養的實驗中也已證明HSV-1的感染，會使得Aβ以及tau的沉澱，在沉澱的斑塊中，也發現了這種病毒DNA的堆積。
在台灣，有60-80%的民眾曾有HSV-1的感染，儘管症狀會消失，這種病毒會潛伏在神經節中，並無法根治。Nian-Sheng Tzeng等人使用台灣健保資料庫的做後設分析(meta-analysis)的研究，結果顯示近年的抗皰疹病毒治療降低了阿茲海默症的罹患率。也是可能的阿茲海默症治療策略。
此外HIV的感染也可能導致失智症，目前已知HIV會進入大腦感染小神經膠質細胞(microglia)，可能造成小神經膠質細胞過度活躍而攻擊神經細胞。這個證據顯示小神經膠質細胞可能在阿茲海默症中也參了一腳。
(6)神經膠細胞假說：
神經膠細胞如星狀細胞、小神經膠質細胞、寡樹突細胞等，目前皆有證據認為和阿茲海默症相關，有實驗證據顯示移除衰老的小神經膠質細胞以及星狀細胞，能幫助減少tau的堆積，減緩阿茲海默症。
(7)類Prion ：
目前有科學家提出Aβ具有和狂牛症蛋白prion一樣的特性，些許的變異種子進入身體，就會引發正常的Aβ跟著堆積，就像骨牌一樣，第一張骨牌倒了之後，就會引發後續的骨牌跟著倒。由於Aβ就像prion一樣不易消滅，因此引起學界的對於手術器械等消毒的疑慮，擔心阿茲海默症也具有傳染性，但目前除了過去幾個注射被汙染生長激素的病人有出現蛋白質斑塊外，並沒有證據顯示阿茲海默症具有人傳人的威脅。
前面談了這麼多機制，有趣的是，患有癌症的病患，統計上罹患阿茲海默症的比率就會低很多，癌症用藥在老鼠實驗中也成功大量減少Aβ的量。可惜的是在病人身上的成效，仍然充滿爭議，有人質疑或許是用藥的方式造成了不同的結果。
而約瑟‧傑貝利在探索的過程中，也發現了一種特別的阿茲海默症PCA，這群病人在SEMA3C基因具有變異，使得阿茲海默症的發生被引導到不同的腦區，從好發的海馬迴轉移到視覺皮質，讓記憶喪失等得以延後，或許未來能成功以誘導相關物質離開大腦的治療方法。
總結來說，阿茲海默症相關可能參與的角色，包括Aβ、APP、BACE、tau、APOE4、乙烯膽鹼等等，參與的機制包含基因突變、表觀遺傳、病原體感染、飲食、腦損傷等。這篇簡單的回顧，希望能對有興趣的讀者，給予些幫助。
最後的結語，如果讀者忘了機車停在何方，不妨吃個印度咖哩吧，薑黃或許是我們延緩阿茲海默症的可能祕方！當然也別忘了，充足的睡眠、適量的運動、減少壓力、地中海式的飲食，都是可能延緩阿茲海默症發生的方法！
(1)Aβ、APP假說─目前的主流學說：
類澱粉蛋白前驅物(APP)位於神經元的細胞膜上，是一種穿膜蛋白，經過分泌酶(BACE、ϒ-secretase)切割後，會產生Aβ，這些Aβ聚集形成寡聚體，最後結合成為大的蛋白質斑塊。目前主流的學說認為這些寡聚體不正常的堆積，最終導致阿茲海默症。APP的功用目前認為是幫助突觸的形成，影響著突觸的訊息傳導，另外也有證據顯示可能和神經細胞的胞內運輸有關。然而正常的Aβ的功用究竟是什麼，清除Aβ堆積是否就能治療阿茲海默症，仍然充滿了爭議。過去幾年間，Aβ的清除成為最主要的藥物開發的標靶，如開發疫苗等。部分已經宣告失敗，但仍有部分顯示正面的結果，後續的成果有待觀察。
目前支持這個假說的證據有許多，在此列舉幾個如下：
(a)唐氏症的病患多了一條21號染色體，APP基因位於此條染色體上，而唐氏症的病患幾乎都會得到阿茲海默症，成為支持這個假說重要的證據之一。
(b)冰島人在APP這個基因中具有一個字母的突變，而這樣的突變使得冰島人大腦產生的Aβ較少，也有較低的阿茲海默症罹患率。相反的，部分家族性阿茲海默症的病人，在APP有另一個突變，導致Aβ較多，且此種突變為顯性遺傳，得到此種基因型的人幾乎都會罹患早發性的阿茲海默症。
(2)乙烯膽鹼假說：
乙烯膽鹼(Acetylcholine, Ach)是一種重要的神經傳遞物質(neurotransmitter)，負責部分神經細胞間的訊息傳遞。過去的研究發現乙烯膽鹼被抑制時會導致記憶被抑制，因此增加乙烯膽鹼的量或是減緩乙烯膽鹼被清除的速度成為可能的治療方法，目前國際間用的藥物多和減緩乙烯膽鹼被清除的速度有關，約可延緩阿茲海默症惡化的趨勢6-12個月。
乙烯膽鹼的分泌量和相關的受器(nAchR、mAchR)在阿茲海默症的病人中顯著的下降，部分研究支持Aβ會和nAchR的亞型(具有α7的nAchR)結合，並啟動下游的訊息路徑，然而實際上各種生理實驗的結果卻未能有一致的結果，因此仍有待更多的證據。
(3)Tau蛋白假說：
Tau蛋白是微管相關蛋白的一種，幫助穩定微管的結構。微管是細胞骨架的一種，就像建築物需要鋼筋水泥才能維持結構一樣，微管幫助形成神經細胞的重要結構，而神經傳遞物質等，都需要透過運輸蛋白在微管這條鐵路上轉運。阿茲海默症的重要特徵之一就是會形成tau的纏結，而這樣的結構是因為高度磷酸化導致的結構，造成神經傳遞的紊亂。
Tau蛋白的異常會導致多種大腦疾病，然而阿茲海默症的研究中，尚無tau的遺傳關聯，且tau的纏結，並不一定會導致阿茲海默症，因此也仍具爭論。
(4)APOE4假說：
APOE是載脂蛋白，由於脂類無法容於血液，因此需要與載脂蛋白結合，以幫忙在身體中運送。由遺傳統計發現帶有APOE4基因的人，罹患阿茲海默症的比率會較高，是最具風險的因子之一。而APOE4如何造成阿茲海默症的，目前有許多不同的證據。部分證據認為APOE4會提高Aβ的沉澱，在Aβ斑塊中可以見到APOE4的蹤影。另外近年也有證據顯示tau沉澱時，若有APOE4，則會引起發炎反應並導致神經大量的死亡，此路徑和Aβ的沉澱並無關聯。此外也有科學家認為阿茲海默症和糖尿病有關，可能是”第三型糖尿病”，APOE4這種突變型干擾了神經元攝取葡萄糖，造成大腦神經細胞對於胰島素抗性的提高，最終神經細胞缺少能量而死亡。
(5)病原體感染假說：
在病毒感染假說中，第一型單純皰疹病毒(HSV-1)的感染搭配APOE4會使得罹患阿茲海默症的可能性大增，在體外細胞培養的實驗中也已證明HSV-1的感染，會使得Aβ以及tau的沉澱，在沉澱的斑塊中，也發現了這種病毒DNA的堆積。
在台灣，有60-80%的民眾曾有HSV-1的感染，儘管症狀會消失，這種病毒會潛伏在神經節中，並無法根治。Nian-Sheng Tzeng等人使用台灣健保資料庫的做後設分析(meta-analysis)的研究，結果顯示近年的抗皰疹病毒治療降低了阿茲海默症的罹患率。也是可能的阿茲海默症治療策略。
此外HIV的感染也可能導致失智症，目前已知HIV會進入大腦感染小神經膠質細胞(microglia)，可能造成小神經膠質細胞過度活躍而攻擊神經細胞。這個證據顯示小神經膠質細胞可能在阿茲海默症中也參了一腳。
(6)神經膠細胞假說：
神經膠細胞如星狀細胞、小神經膠質細胞、寡樹突細胞等，目前皆有證據認為和阿茲海默症相關，有實驗證據顯示移除衰老的小神經膠質細胞以及星狀細胞，能幫助減少tau的堆積，減緩阿茲海默症。
(7)類Prion ：
目前有科學家提出Aβ具有和狂牛症蛋白prion一樣的特性，些許的變異種子進入身體，就會引發正常的Aβ跟著堆積，就像骨牌一樣，第一張骨牌倒了之後，就會引發後續的骨牌跟著倒。由於Aβ就像prion一樣不易消滅，因此引起學界的對於手術器械等消毒的疑慮，擔心阿茲海默症也具有傳染性，但目前除了過去幾個注射被汙染生長激素的病人有出現蛋白質斑塊外，並沒有證據顯示阿茲海默症具有人傳人的威脅。
前面談了這麼多機制，有趣的是，患有癌症的病患，統計上罹患阿茲海默症的比率就會低很多，癌症用藥在老鼠實驗中也成功大量減少Aβ的量。可惜的是在病人身上的成效，仍然充滿爭議，有人質疑或許是用藥的方式造成了不同的結果。
而約瑟‧傑貝利在探索的過程中，也發現了一種特別的阿茲海默症PCA，這群病人在SEMA3C基因具有變異，使得阿茲海默症的發生被引導到不同的腦區，從好發的海馬迴轉移到視覺皮質，讓記憶喪失等得以延後，或許未來能成功以誘導相關物質離開大腦的治療方法。
總結來說，阿茲海默症相關可能參與的角色，包括Aβ、APP、BACE、tau、APOE4、乙烯膽鹼等等，參與的機制包含基因突變、表觀遺傳、病原體感染、飲食、腦損傷等。這篇簡單的回顧，希望能對有興趣的讀者，給予些幫助。
最後的結語，如果讀者忘了機車停在何方，不妨吃個印度咖哩吧，薑黃或許是我們延緩阿茲海默症的可能祕方！當然也別忘了，充足的睡眠、適量的運動、減少壓力、地中海式的飲食，都是可能延緩阿茲海默症發生的方法！
撰稿人：強敬哲 C. C. Charng
參考資料：
1. 約瑟傑貝利；當大腦開始崩壞(2017)
2. Nian-Sheng Tzeng, et al; Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections—a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan; Neurotherapeutics (2018)
3. Rui Zhou, et al; Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase; Science (2019)
4. Steven Arnold, et al; Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums; Nature Reviews Neurology (2018)
5. Talha Burki; Alzheimer’s disease research: the future of BACE inhibitors; The Lancet (2018)
6. Christina Priller; Synapse Formation and Function Is Modulated by the Amyloid Precursor Protein; Journal of Neuroscience (2006)
7. Yang Shi, et al; ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy; Nature (2017)
8. Joel Watts, et al; β-Amyloid Prions and the Pathobiology of Alzheimer's Disease; Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (2018)
9. Sylvia Lombardo, et al; Role of the nicotinic acetylcholine receptor in Alzheimer’s disease pathology and treatment; Neuropharmacology (2015)
10. Tyler Bussian, et al; Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline. Nature (2018)
參考資料：
1. 約瑟傑貝利；當大腦開始崩壞(2017)
2. Nian-Sheng Tzeng, et al; Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections—a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan; Neurotherapeutics (2018)
3. Rui Zhou, et al; Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase; Science (2019)
4. Steven Arnold, et al; Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums; Nature Reviews Neurology (2018)
5. Talha Burki; Alzheimer’s disease research: the future of BACE inhibitors; The Lancet (2018)
6. Christina Priller; Synapse Formation and Function Is Modulated by the Amyloid Precursor Protein; Journal of Neuroscience (2006)
7. Yang Shi, et al; ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy; Nature (2017)
8. Joel Watts, et al; β-Amyloid Prions and the Pathobiology of Alzheimer's Disease; Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (2018)
9. Sylvia Lombardo, et al; Role of the nicotinic acetylcholine receptor in Alzheimer’s disease pathology and treatment; Neuropharmacology (2015)
10. Tyler Bussian, et al; Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline. Nature (2018)
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