外側內嗅皮質整合情節記憶之時間資訊
簡單想像一個例子，在上個月中的某天，從早到晚你依序去爬山-->逛街-->吃大餐，而時至今日，你大概也不會記錯順序而變成吃大餐-->爬山-->逛街或是逛街-->爬山-->吃大餐。這是一種情節記憶(episodic memory)的展現，在其中時間資訊也是不可或缺的一環，相較於大腦如何處理空間資訊，我們對於編碼時間的機制幾乎不瞭解，而來自挪威科技大學的研究團隊，透過測量外側內嗅皮質(lateral entorhinal cortex, LEC)的神經活性，推測LEC中的神經元或是神經網路可以編碼情節記憶的時間資訊，研究成果發表在Nature期刊。
首先，我們先瞭解何為情節記憶，其生活化的用詞可以說是一種“經驗”，這個經驗包含了事件內容、時間、地點等等資訊，例如：「在半夜去爬十八尖山。」情節記憶的時間資訊(情節時間，episodic time)有一項特色：事件順序相較於絕對時間更為重要，回到最初的例子，你可能會記得爬山-->逛街-->吃大餐的順序，但也許忘了是6：00爬山、10：00逛街、17：00吃大餐。與情節記憶相對的是語義記憶(semantic memory)，一般是客觀性的知識或事實，而不是親自發生過的事件，例如：「法國的首都是巴黎。(*1)」一個神經元或是一個神經網路要編碼情節時間，需要具備以下兩種性質：
1. 要在未經訓練的情況下就能對新的事件有反應，這很容易想像，我們不可能一直都發生重複的事件，因此神經必須要能在過去未經歷過的體驗發生時就產生反應。
2. 能夠處理不同尺度的時間資訊，我們的生活中的事件有長有短，不可能每段時間都像上課時間一樣被固定，雖然我們不清楚這樣的範圍有多大，但至少確定固定的尺度是無法處理情節時間的。
研究團隊進行的實驗中，第一步直接將電極插入老鼠的大腦LEC中，測量單顆神經元的活性。整個實驗過程中，老鼠會在正方形的箱子中跑來跑去，而牆壁的顏色會依據實驗設計在黑白之間交換(如Fig. 1)。在Fig.1中作者以幾個神經元來當作範例，其中Cell-1~Cell-3會對環境中特色有反應(如邊界、角落、和牆壁具有相反顏色的區域，Fig.1左圖，紅色點表示神經脈衝)，而Cell-4就很明顯的可以看出較均勻地分佈在空間中(Fig.1左圖)，並且具有斜坡活性(ramping activity)(Fig.1右圖)，在每進入一個黑/白的試驗中，神經活性先達到高峰，再逐漸落下，如同波浪一般，作者認為這就是一種可以編碼時間資訊的神經元。
(Fig. 1)
發現單顆神經元可以編碼時間資訊後，研究團隊進一步想瞭解是否一群LEC中的神經元也具有這樣的功能，團隊使用線性多類別支持向量機(linear multiclass support vector machine)的機器學習演算法，來訓練和預測LEC中神經元的活性是否隱藏了時間資訊，結果顯示當他們使用所有在LEC測量到的神經元(451顆)活性為訓練資料，所得預測準確度高達八成！除此之外，團隊還將資料分割成更小的時間單位，一樣進行機器學習，發現雖然準確度會下降，但依然比機會水準(chance level)顯著的高。因此，研究團隊說明LEC中不只是單顆神經元，神經元群也可以編碼時間資訊，而且還可以處理不同的時間尺度(在這個研究中約是數秒~數小時的範圍)。
最後研究團隊想瞭解，時間資訊的編碼方式是哪種機制，可能的候選機制有兩種，分別是外顯機制(explicit mechanism)和固有機制(inherent mechanism)。外顯機制像一個時鐘一樣，神經元的活性變化會有固定的時間長度，因此如果有兩段體驗持續的時間相同，他們會對應到相同的神經元活性變化；而固有機制則是神經元活性變化尺度會因為體驗的不同而改變，就像吃飯和看電影會對應到不同的時間尺度，在固有機制中，因為神經活性變化會隨著體驗的不同而改變，也代表著相同的體驗會對應到相同的神經活性變化。因此研究團隊另外設計了一個具有高度重複性的實驗，並且也使用機器學習做訓練和預測，結果顯示在重複性高的實驗中，得到的準確度顯著下降，也說明了LEC編碼時間使用的是固有機制。上述或許有些複雜，想像你將上週星期一到星期五所做的事分別寫下來，打亂他們的順序，再試著對應回去，如果事件內容是做實驗、聽演講、生態調查、打排球、出去遊玩，會比天天都是做實驗、做實驗、做實驗、做實驗、做實驗，還要能區分出他們的順序性，意即有不同的體驗，會讓事件的順序更有記憶點。
這個研究中，研究團隊中發現LEC可以編碼情節時間，讓我們也稍稍提及附近的腦區。首先是海馬迴(Hippocampus)，與記憶的形成有著密切關聯，在海馬迴的旁邊，有另一塊腦區叫做內嗅皮質(entorhinal cortex)，內嗅皮質被發現有非常多的神經元投射到海馬迴，其又可細分為內側內嗅皮質(medial entorhinal cortex, MEC)和外側內嗅皮質(LEC)。根據過去的研究，MEC被認為負責處理空間資訊，如網格細胞(grid cell)、頭向細胞(head-direction cell)、邊界細胞(border cell)等等；而LEC先前已被發現對物件辨識會產生反應，加上此篇研究結果，研究團隊推論海馬迴可接收來自MEC(在哪裡)和LEC(在何時、發生何事)的訊息，以形成情節記憶。
撰稿：黃宣霈
原始論文：
Tsao, A. et al. Integrating time from experience in the lateral entorhinal cortex. Nature 561,
57–62 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0459-6
(*1) 當然如果是去當地遊玩，才“體驗”到法國的首都是巴黎，那可以算是一種情節記憶。
首先，我們先瞭解何為情節記憶，其生活化的用詞可以說是一種“經驗”，這個經驗包含了事件內容、時間、地點等等資訊，例如：「在半夜去爬十八尖山。」情節記憶的時間資訊(情節時間，episodic time)有一項特色：事件順序相較於絕對時間更為重要，回到最初的例子，你可能會記得爬山-->逛街-->吃大餐的順序，但也許忘了是6：00爬山、10：00逛街、17：00吃大餐。與情節記憶相對的是語義記憶(semantic memory)，一般是客觀性的知識或事實，而不是親自發生過的事件，例如：「法國的首都是巴黎。(*1)」一個神經元或是一個神經網路要編碼情節時間，需要具備以下兩種性質：
1. 要在未經訓練的情況下就能對新的事件有反應，這很容易想像，我們不可能一直都發生重複的事件，因此神經必須要能在過去未經歷過的體驗發生時就產生反應。
2. 能夠處理不同尺度的時間資訊，我們的生活中的事件有長有短，不可能每段時間都像上課時間一樣被固定，雖然我們不清楚這樣的範圍有多大，但至少確定固定的尺度是無法處理情節時間的。
研究團隊進行的實驗中，第一步直接將電極插入老鼠的大腦LEC中，測量單顆神經元的活性。整個實驗過程中，老鼠會在正方形的箱子中跑來跑去，而牆壁的顏色會依據實驗設計在黑白之間交換(如Fig. 1)。在Fig.1中作者以幾個神經元來當作範例，其中Cell-1~Cell-3會對環境中特色有反應(如邊界、角落、和牆壁具有相反顏色的區域，Fig.1左圖，紅色點表示神經脈衝)，而Cell-4就很明顯的可以看出較均勻地分佈在空間中(Fig.1左圖)，並且具有斜坡活性(ramping activity)(Fig.1右圖)，在每進入一個黑/白的試驗中，神經活性先達到高峰，再逐漸落下，如同波浪一般，作者認為這就是一種可以編碼時間資訊的神經元。
發現單顆神經元可以編碼時間資訊後，研究團隊進一步想瞭解是否一群LEC中的神經元也具有這樣的功能，團隊使用線性多類別支持向量機(linear multiclass support vector machine)的機器學習演算法，來訓練和預測LEC中神經元的活性是否隱藏了時間資訊，結果顯示當他們使用所有在LEC測量到的神經元(451顆)活性為訓練資料，所得預測準確度高達八成！除此之外，團隊還將資料分割成更小的時間單位，一樣進行機器學習，發現雖然準確度會下降，但依然比機會水準(chance level)顯著的高。因此，研究團隊說明LEC中不只是單顆神經元，神經元群也可以編碼時間資訊，而且還可以處理不同的時間尺度(在這個研究中約是數秒~數小時的範圍)。
最後研究團隊想瞭解，時間資訊的編碼方式是哪種機制，可能的候選機制有兩種，分別是外顯機制(explicit mechanism)和固有機制(inherent mechanism)。外顯機制像一個時鐘一樣，神經元的活性變化會有固定的時間長度，因此如果有兩段體驗持續的時間相同，他們會對應到相同的神經元活性變化；而固有機制則是神經元活性變化尺度會因為體驗的不同而改變，就像吃飯和看電影會對應到不同的時間尺度，在固有機制中，因為神經活性變化會隨著體驗的不同而改變，也代表著相同的體驗會對應到相同的神經活性變化。因此研究團隊另外設計了一個具有高度重複性的實驗，並且也使用機器學習做訓練和預測，結果顯示在重複性高的實驗中，得到的準確度顯著下降，也說明了LEC編碼時間使用的是固有機制。上述或許有些複雜，想像你將上週星期一到星期五所做的事分別寫下來，打亂他們的順序，再試著對應回去，如果事件內容是做實驗、聽演講、生態調查、打排球、出去遊玩，會比天天都是做實驗、做實驗、做實驗、做實驗、做實驗，還要能區分出他們的順序性，意即有不同的體驗，會讓事件的順序更有記憶點。
這個研究中，研究團隊中發現LEC可以編碼情節時間，讓我們也稍稍提及附近的腦區。首先是海馬迴(Hippocampus)，與記憶的形成有著密切關聯，在海馬迴的旁邊，有另一塊腦區叫做內嗅皮質(entorhinal cortex)，內嗅皮質被發現有非常多的神經元投射到海馬迴，其又可細分為內側內嗅皮質(medial entorhinal cortex, MEC)和外側內嗅皮質(LEC)。根據過去的研究，MEC被認為負責處理空間資訊，如網格細胞(grid cell)、頭向細胞(head-direction cell)、邊界細胞(border cell)等等；而LEC先前已被發現對物件辨識會產生反應，加上此篇研究結果，研究團隊推論海馬迴可接收來自MEC(在哪裡)和LEC(在何時、發生何事)的訊息，以形成情節記憶。
撰稿：黃宣霈
原始論文：
Tsao, A. et al. Integrating time from experience in the lateral entorhinal cortex. Nature 561,
57–62 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0459-6
(*1) 當然如果是去當地遊玩，才“體驗”到法國的首都是巴黎，那可以算是一種情節記憶。
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