生酮飲食具有治療自閉症潛力的機制

過去生酮飲食的研究中，有研究記錄顯示生酮飲食可以緩解自閉症不願社交的症狀，然而人們對其中的機制並不完全了解。2021年發表於Neuropsychopharmacology的研究以小鼠為模式生物，解釋一部份生酮飲食緩解自閉症狀的機制。

自閉症其中一個重要成因是，病人組織蛋白(histone)的乙醯化不平衡，組織蛋白去乙醯化酶(histone deacetylases, HDACs)的表現量過高而影響基因表達，進而影響神經訊號傳導。研究者首先從自閉症患者前額葉皮質(Prefrontal cortex, PFC)的大體切片觀察組織蛋白乙醯化數量，發現病人PFC神經組織蛋白乙醯化數量顯著少於正常人。Shank3+/ΔC在小鼠身上會使HDACs表達量較高，同樣使Shank3+/ΔC小鼠PFC神經元乙醯化顯著低於正常老鼠，且Shank3+/ΔC小鼠在社交行為實驗中，社交行為的時間也顯著低於正常老鼠，與自閉症相似。

生酮飲食的目標即以脂質替代醣類成為身體主要的能量來源，脂質作為能量來源時主要以酮體(ketone body)體內運輸，β-hydroxybutyrate作為酮體分子的一種，是HDACs抑制劑，Shank3+/ΔC小鼠經過4週生酮飲食後，PFC內β-hydroxybutyrate與組織蛋白乙醯化的數量顯著提高，且小鼠社交行為時間顯著提昇至與一般小鼠無異。

接著研究人員觀察HDACs下游調控的基因Grin1、Grin2A、Grin2B的表達情況(GRIN1、GRIN2A、GRIN2B為NMDA受體的組成單元)，發現自閉症患者的PFC GRIN1、GRIN2A、GRIN2B與NMDA受體量均較正常人低，其中GRIN2A、GRIN2B量顯著較低。而在Shank3+/ΔC小鼠PFC上Grin1、Grin2A、Grin2B表達雖然沒有較低，但經過生酮飲食後的小鼠GRIN1、GRIN2A、GRIN2B與NMDA受體量都顯著提高且高於正常老鼠。

實驗至此，研究人員認為生酮飲食確實是有機會成為自閉症患者的療法之一，但前提是該患者是因為HDACs表達量過高造成下游的神經傳導相關基因過度抑制，例如NMDA受體表達不足，若自閉症原因是NMDA受體本身深有缺陷，則此方法可能無法見效。

撰文：張誌元

參考資料：

Qin, L., Ma, K. & Yan, Z. Rescue of histone hypoacetylation and social deficits by ketogenic diet in a Shank3 mouse model of autism. Neuropsychopharmacol. 47, 1271–1279 (2022).