神經元在發育前後都有更改其身分的可能性

神經元在迄今為止發現的所有動物細胞類型中最多樣化的細胞種類，譬如在果蠅視葉(optical lobes)中就有約200種明確的細胞類型，作者過去使用單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 描述了每種類型的獨特發育基因表達程序，並與已知的形態類型一一對應。基於過去的研究得知，果蠅神經元的不同身分是由幹細胞前驅細胞的時間跟空間編排方式決定，但在分裂後的神經元中各種細胞的命運是如何維持的還不清楚。

C. elegans的各個神經元中持續表達之末端選擇性轉錄因子（terminal selector transcription factors, TFs）的獨特組合幾乎控制了所有的類型特異性基因(type-specific gene)的表達，作者們因此推測透過操縱持續存在的TFs可以實現神經元間的特定身分轉換，於是此篇文章的目的就是測試在果蠅的視覺系統測試這個假設。

首先作者們利用了單細胞 RNA 測序圖譜辨別了所有視葉神經元中的潛在末端選擇基因，並利用基因功能取得和喪失實驗去更改這些選擇基因的組合後，成功在有絲分裂後神經元中實行可預測的身分切換。其中一個例子便是跨隨神經元(Transmedullary neurons, Tm)1、2、4、6 (圖1)，當作者分別從Tm1中剔除Drgx，Tm2中剔除Pdm3，Tm6中剔除SoxN這些TFs的表現後，三個神經元都會變為Tm4神經元。甚至在Tm4跟Tm6中異位表達Pdm3基因後，兩個神經元都轉變為和野生型的Tm2無差異的狀態。

這些TFs的排列組合不只是可以改變分化前的神經元，神經生成後更是可以藉由受體酪氨酸激酶信號傳導進一步塑造TFs組合，使神經元有絲分裂後的可塑性依然存在。

作者因此總結出一個模型，在發育過程中，各種細胞類型中連續表達的TFs之代碼決定神經元的身分類型，更可以在發育後透過其他訊號的調節達到有絲分裂後神經元的身分類型切換，並且這個轉換是可透過TFs的表達變化維持的。這樣的模型為未來研究突觸特異性提供了一條新方向之外，在發現這個模型的C. elegans跟果蠅中TFs表現的基因保守性甚至使其可以運用在研究和操作哺乳類的神經元多樣性。


撰文：陳意融


Reference:
Özel, M. N., Gibbs, C. S., Holguera, I., Soliman, M., Bonneau, R., & Desplan, C. (2022). Coordinated control of neuronal differentiation and wiring by sustained transcription factors. Science, 378(6626), eadd1884. 

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