多巴胺不是越多越爽? 多巴胺的減少如何幫助我們形塑認知

多巴胺能做什麼?

多巴胺是一種神經傳導物質，而大部分神經與神經之間傳遞訊息的管道就是釋放神經傳導物質，讓下游的神經上的受體接收。神經傳導物質有各式各樣，有的讓你開心、或是覺得很嗨，像是血清素跟多巴胺。這兩種物質如果缺少，可能會讓我們陷入情緒的低谷，因為此時的你就是"biologically"嗨不起來。多巴胺長期的分泌不足與很多疾病相關，像是憂鬱症、帕金森氏症、或是注意力不足多動症。多巴胺太少聽起來很可怕，那太多會怎麼樣? 如果我今天心情不好，來攝取點多巴胺能不能讓我好起來? 實際上，多巴胺太多也是有它的負面影響的。首先，多巴胺是跟我們腦中的獎勵迴路相關，想像我們的遠古祖先靠自己的雙手打獵吃到豐盛的一餐，此時除了會覺得吃飽血糖升高，還會覺得滿足、覺得快樂，這種感覺就是腦中的獎勵系統負責的，當你覺得開心快樂，你下次就又有動力再努力打拼了! 

辨別力(discrimination)與多巴胺的關係

為了測試小鼠的辨別能力，研究人員在播放了特定音頻之後會給予小鼠獎勵，而這會使得小鼠對所有聲音都產生正向的制約反應，小鼠會有舔一下的動作。接著研究人員會區分出兩種聲音，一種會給予獎勵，而一種不會。一開始小鼠對兩種聲音都抱有會出現獎勵的期待，會做出舔舌並且多巴胺濃度在特定迴路也會在聽到提示音頻時就開始上升(即使尚未發放獎勵)，而如果最終小鼠有得到獎勵，會觀察到另一個多巴胺濃度的高峰，相反地，如果小鼠沒有得到獎勵，多巴胺濃度就會下降到比平常還要低，形成一個多巴胺凹陷(dopamine dip)，而小鼠也將在經過training之後，懂得區分出兩種聲音的差別，能夠學會只在特定的音頻下做出舔舌的動作，即展現了小鼠的辨識力。最後一輪實驗則是看小鼠如何應對獎勵的消失。此輪訓練中兩種音頻播放後都不會提供獎勵。在訓練過後小鼠也變得不會對音頻產生舔舌的動作，多巴胺濃度在訓練時也有下降情形(圖一、圖二)。那究竟多巴胺濃度的驟降如何影響辨識力或是應對獎勵消失的能力呢?

圖一:小鼠的行為實驗流程，包含conditioning, discrimination, extinction

圖二: 多巴胺濃度在接受聲音刺激時的改變。左一黑色CS+會給予獎勵，多巴胺仍會上升；藍色CS-不給予獎勵，會產生dopamine dip。在extinction階段中前期仍會看到dopamine dip，後期則不會。

Dopamine dip 跟辨別力的關係

研究人員為了證明多巴胺濃度的驟降跟小鼠對聲音的辨別行為有關係，他們透過外加的多巴胺濃度，使本該有dopamine dip 的地方消失了，結果發現受到影響的小鼠無法做出原本的辨別行為(圖三)。而相反地，如果在dopamine dip 發生是再使多巴胺濃度降得更低，小鼠會比一般情況更快地做出辨別行為。而在下一輪的獎勵消失實驗中，即便對多巴胺濃度進行相同的補償，也沒辦法改變小鼠行為(圖四)，可知這個dopamine dip 是僅跟辨別出會給予獎勵的刺激這個行為有關。

圖三: CsChrim.R 紅色線是人為使多巴胺濃度增加，造成dopamine dip 被彌補時的行為，藍色是正常有辨別力的小鼠。

圖四: 即便用CsChrim.R彌補Dopamine dip ，也不會改變extinction 的行為。

到底是什麼dopamine receiving neurons在感知dopamine dip?

實驗中舉出了兩種神經，一種是Dopamine D1 receptor expressing spiny projection neurons(D1-SPN)，另一種是Dopamine D2 receptor expressing spiny projection neurons(D2-SPN)。為了瞭解是誰能對dopamine dip 做出反應，研究人員記錄了在doapmine dip 發生前後spines volume 的改變。他們發現dopamine dip 會使得D2-SPNs發生體積的增加，另一方面，多巴胺的濃度上升會使得D1-SPNs的體積增加(圖五)。結論可以看到兩種類型的神經會各自針對不同的多巴胺濃度進行反應。

圖五: 上排，dopamine dip 會使D2-SPN spine體積增加。下排，多巴胺濃度增加會使D1-SPN spine 體積增加

萬一辨別力出現問題?—在小鼠上模擬思覺失調症

在了解了小鼠的辨別力的由來之後，研究人員想知道能不能借助這個mechanism來拯救辨別力有問題的小鼠。他們使用MAP藥物來模擬有思覺失調的小鼠，MAP會使小鼠失去辨別力，而如果再使用Sulpiride藥物(D2R antagonist)，則會讓小鼠的認知能力恢復，在偵測多巴胺濃度時發現，MAP藥物會使多巴胺濃度整體上升，而使得dopamine dip無法被感知到。另外在神經影像中可以看到，使用MAP藥物會減少D2-SPN的體積，而有使用Sulpiride濃度的體積則會增加。結果中我們可以看到使用跟D2R activity 有關的藥物，確實能夠幫助有辨別力異常的小鼠恢復正常(圖六、圖七)。而這也給未來的藥物研究提供了新的方向。

圖六: 上，MAP使小鼠失去辨別行為。下，Sulpiride(D2R antagonist)使辨別行為恢復正常

圖七: 左，MAP(紅色線)藥物使得整體多巴胺濃度上升。中，紀錄神經spine 體積。右，spine體積變化。

多巴胺受體一二三?

本篇研究我覺得有趣的地方是讓我們了解到神經的運作機制中，不是只受到神經傳導物質分類的影響，連他的下游受體也會連帶影響它負責的反應，使得神經的化學傳導變得更加多變有趣。

撰稿人: 周品汝

Reference

Iino, Y., Sawada, T., Yamaguchi, K. et al. Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement. Nature 579, 555–560 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2115-1