一場隨機與非隨機的戰爭─果蠅蕈狀體的啟示
究竟在我們大腦中的神經線路怎麼樣連結在一起的，是一個重要又常充滿爭論的問題，有助於我們了解大腦是怎麼樣產生多樣又穩定的反應。本次筆者將要為大家簡介在果蠅蕈狀體(mushroom body, MB)的連結爭論，由於蕈狀體是果蠅學習記憶的重要中樞，了解蕈狀體的硬體構造(如何連接)，將有助於我們更進一步探究記憶的奧妙。
氣味分子是經由果蠅的觸角感知，接著氣味訊號會先被傳到和人類嗅球(olfactory bulb, OB)相似的觸角葉(antennal lobe, AL)，接者訊號會經由嗅覺投射神經元(olfactory projection neuron, PNs)再傳達到蕈狀體以及側號角(lateral horn, LH)。過去的研究已知，特定的氣味分子，在不同的果蠅個體間，都會活化一樣的嗅覺感覺神經(olfactory sensory neurons, OSNs，也稱作olfactory receptor neuron, ORN)，而活化一樣的嗅覺投射神經元，最後也會活化一樣的側號角神經元。由於側號角被認為和果蠅的先天對味道的偏好有關(innate preference)，因此不同的果蠅都會有相似的先天嗅覺偏好，舉個例子，果蠅都會瘋了似的向香蕉靠近！這樣的現象在不同的個體間保守性高(conserved or stereotyped)，是非隨機的。
然而這樣的連結模式，在嗅覺投射神經元到蕈狀體卻在過去十多年有許多爭論。嗅覺投射神經元在果蠅大腦中，一側約有150顆神經元，到了蕈狀體，則有約2000顆峽谷細胞(Kenyon cells, KCs)接收嗅覺投射神經元的訊息。平均每顆峽谷細胞會接收5-7個嗅覺投射神經元的訊息。那麼峽谷細胞接收這些投射神經元是怎麼樣接收的呢？是否在每顆腦都可找到一對一對應的峽谷細胞，他們連接上游的嗅覺投射神經元都是一樣的方式呢(也就是完全非隨機)？又或者會是完全隨機的連接，如此造成了個體差異呢？
本篇研究，作者以數值模擬、電生理實驗以及新發展的數理統計參數去衡量生理反應上的隨機/保守(randomness/stereotypy)程度。作者在結構上假設峽谷細胞和嗅覺投射神經元間的連結是完全隨機，探討峽谷細胞的下游神經─蕈狀體輸出神經元(mushroom body output neurons, MBONs)對於同個氣味在不同個體間的反應是否會差異很大。
首先在實驗的部分，當作者實際測量不同個體的蕈狀體輸出神經元對於同個氣味的反應時，結果顯示同個氣味在不同個體間的反應是相似的(然而另一篇的另一種細胞卻不然)。接著作者以峽谷細胞和嗅覺投射神經元之間完全隨機連結，去進行模擬，發現當峽谷細胞的數量愈多、嗅覺投射神經元的反應愈大，都可以增加蕈狀體輸出神經元對於同個氣味的保守性。
總結來說，作者以模擬的方式，提出了一個重要的面向，即便神經元的連結是完全隨機，但這樣大量的神經元輸出到同一個神經元時，仍可以呈現非隨機、相似、保守的反應。
最終筆者也提出對於此篇的模擬看法，首先這篇雖儘量貼近實際的果蠅大腦連結，但峽谷細胞可以分為經典的七大亞型，而這七大亞形不只空間上具有一定程度的區隔，對於下游的蕈狀體輸出神經元也有不同的連結，也就是說特定的一個蕈狀體神經元可能只連到其中一種亞型約100顆峽谷細胞，如此會和作者的結論有矛盾，作者認為下游神經元的非隨機反應是源自於大量峽谷細胞(2000顆)匯集在一起的效應，在其模擬中也顯示當細胞數量只有100顆峽谷細胞時，保守性會很低。因此若峽谷細胞和嗅覺投射神經元是完全隨機的連結，則蕈狀體輸出神經元應要有較低的保守性。因此反而驗證了峽谷細胞和嗅覺投射神經元非完全隨機連結的可能性。
PS: 嗅覺神經迴路：
嗅覺感覺神經元OSN → 嗅覺投射神經元PN → 峽谷細胞KC → 蕈狀體輸出神經元MBON
筆者：強敬哲 (C.C. Charng)
參考資料：
Mittal, A. M., Gupta, D., Singh, A., Lin, A. C., & Gupta, N. (2020). Multiple network properties overcome random connectivity to enable stereotypic sensory responses. Nature communications, 11(1), 1-15.
Hige, T., Aso, Y., Rubin, G. M., & Turner, G. C. (2015). Plasticity-driven individualization of olfactory coding in mushroom body output neurons. Nature, 526(7572), 258-262.
Cachero, S., & Jefferis, G. S. (2008). Drosophila olfaction: the end of stereotypy?. Neuron, 59(6), 843-845.
氣味分子是經由果蠅的觸角感知，接著氣味訊號會先被傳到和人類嗅球(olfactory bulb, OB)相似的觸角葉(antennal lobe, AL)，接者訊號會經由嗅覺投射神經元(olfactory projection neuron, PNs)再傳達到蕈狀體以及側號角(lateral horn, LH)。過去的研究已知，特定的氣味分子，在不同的果蠅個體間，都會活化一樣的嗅覺感覺神經(olfactory sensory neurons, OSNs，也稱作olfactory receptor neuron, ORN)，而活化一樣的嗅覺投射神經元，最後也會活化一樣的側號角神經元。由於側號角被認為和果蠅的先天對味道的偏好有關(innate preference)，因此不同的果蠅都會有相似的先天嗅覺偏好，舉個例子，果蠅都會瘋了似的向香蕉靠近！這樣的現象在不同的個體間保守性高(conserved or stereotyped)，是非隨機的。
然而這樣的連結模式，在嗅覺投射神經元到蕈狀體卻在過去十多年有許多爭論。嗅覺投射神經元在果蠅大腦中，一側約有150顆神經元，到了蕈狀體，則有約2000顆峽谷細胞(Kenyon cells, KCs)接收嗅覺投射神經元的訊息。平均每顆峽谷細胞會接收5-7個嗅覺投射神經元的訊息。那麼峽谷細胞接收這些投射神經元是怎麼樣接收的呢？是否在每顆腦都可找到一對一對應的峽谷細胞，他們連接上游的嗅覺投射神經元都是一樣的方式呢(也就是完全非隨機)？又或者會是完全隨機的連接，如此造成了個體差異呢？
本篇研究，作者以數值模擬、電生理實驗以及新發展的數理統計參數去衡量生理反應上的隨機/保守(randomness/stereotypy)程度。作者在結構上假設峽谷細胞和嗅覺投射神經元間的連結是完全隨機，探討峽谷細胞的下游神經─蕈狀體輸出神經元(mushroom body output neurons, MBONs)對於同個氣味在不同個體間的反應是否會差異很大。
首先在實驗的部分，當作者實際測量不同個體的蕈狀體輸出神經元對於同個氣味的反應時，結果顯示同個氣味在不同個體間的反應是相似的(然而另一篇的另一種細胞卻不然)。接著作者以峽谷細胞和嗅覺投射神經元之間完全隨機連結，去進行模擬，發現當峽谷細胞的數量愈多、嗅覺投射神經元的反應愈大，都可以增加蕈狀體輸出神經元對於同個氣味的保守性。
總結來說，作者以模擬的方式，提出了一個重要的面向，即便神經元的連結是完全隨機，但這樣大量的神經元輸出到同一個神經元時，仍可以呈現非隨機、相似、保守的反應。
最終筆者也提出對於此篇的模擬看法，首先這篇雖儘量貼近實際的果蠅大腦連結，但峽谷細胞可以分為經典的七大亞型，而這七大亞形不只空間上具有一定程度的區隔，對於下游的蕈狀體輸出神經元也有不同的連結，也就是說特定的一個蕈狀體神經元可能只連到其中一種亞型約100顆峽谷細胞，如此會和作者的結論有矛盾，作者認為下游神經元的非隨機反應是源自於大量峽谷細胞(2000顆)匯集在一起的效應，在其模擬中也顯示當細胞數量只有100顆峽谷細胞時，保守性會很低。因此若峽谷細胞和嗅覺投射神經元是完全隨機的連結，則蕈狀體輸出神經元應要有較低的保守性。因此反而驗證了峽谷細胞和嗅覺投射神經元非完全隨機連結的可能性。
PS: 嗅覺神經迴路：
嗅覺感覺神經元OSN → 嗅覺投射神經元PN → 峽谷細胞KC → 蕈狀體輸出神經元MBON
筆者：強敬哲 (C.C. Charng)
參考資料：
Mittal, A. M., Gupta, D., Singh, A., Lin, A. C., & Gupta, N. (2020). Multiple network properties overcome random connectivity to enable stereotypic sensory responses. Nature communications, 11(1), 1-15.
Hige, T., Aso, Y., Rubin, G. M., & Turner, G. C. (2015). Plasticity-driven individualization of olfactory coding in mushroom body output neurons. Nature, 526(7572), 258-262.
Cachero, S., & Jefferis, G. S. (2008). Drosophila olfaction: the end of stereotypy?. Neuron, 59(6), 843-845.
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