新⽣兒時期攝取尼古丁增加未來成 癮機率

簡介
尼古丁(nicotine)是菸草中最主要使抽菸者成癮的物質。過去大量的研究顯⽰，吸食尼古丁會影響大腦中的獎勵迴路(reward circuit)，除了使人上癮之外，也會有不正常的行為發生。今天的這篇研究由加州大學聖地牙哥分校的團隊進行，表明小鼠新生兒吸食含有尼古丁的母乳，會誘發特定轉錄因子(transcription factor)的表達，當小鼠成年後，再次接觸到尼古丁時，某些神經元會獲得表達多巴胺的能力，並增加成癮機率，研究成果發表在Biological Psychiatry期刊。

新生兒小鼠攝取尼古丁增加成年成癮機率
實驗流程如Fig. 1，圖中"P+數字"代表出生後幾天(postnatal)。從P2到P16，新生兒小鼠吸食帶有尼古丁的母乳；P17到P89，斷奶並培養在正常環境下；P90後進行雙瓶選擇測試(2-bottle-choice test)；P120時進行PRB(progressive ratio breakpoint)測試。
我們將重點放在雙瓶選擇測試，目的是在觀察小鼠對不同溶液的偏好程度。此研究中，一個瓶子裝水，另一個瓶子裝尼古丁溶液，結果顯⽰，幼年吸食尼古丁母乳的小鼠，在成年後會偏好飲用尼古丁溶液。除此之外，若改為酒精進行測試(一瓶為水，另一瓶為6%酒精)，小鼠也表現出偏好酒精的行為。

Fig. 1. 實驗時間軸 (原論⽂Fig. 1A)

成年小鼠再度攝取尼古丁，神經元獲得釋放多巴胺能力
團隊透過一連串的實驗，結合過去的研究，找出一個可能可以解釋上述行為的機制(Fig. 2)。
當小鼠在新生兒時期攝取到尼古丁，就會產生誘發效應(priming)，使得小鼠大腦VTA(ventral tegmental area)腦區中，特別是麩胺酸神經元(glutamatergic neuron)表達Nurr1轉錄因子，Nurr1已知和調控多巴胺神經元(dopaminergic neuron)相關，因此對於後續麩胺酸神經元能夠產生多巴胺至關重要。除此之外，VTA腦區中神經元活性也⽐控制組來得高。
Nurr1的表達和神經元的活化缺一不可，當成年小鼠再次吸食到尼古丁後，VTA腦區中一部份的麩胺酸神經元會獲得釋放多巴胺的能力，使得整體多巴胺神經元⽐例提升，也因此影響了獎勵迴路。

Fig. 2. 新生兒時期攝取尼古丁導致誘發效應概念圖 (原論⽂Fig. 7)

結語
已經累積⾮常多研究在探討成癮藥物對人們或動物在各個時期的影響，如腹中胎兒、幼兒、青春期、成年、老年等等。此篇研究關注在新生兒時期接觸到尼古丁對未來的成癮性變化及機制，其結論除了再一次強調懷孕婦⼥或幼兒家長在照顧孩子之時避免使用藥物，並也期望能從中找到治療疾病的新⽅法。


撰稿：⿈宣霈 H. P. Huang


原始論⽂：
Romoli, B., Lozada, A. F., Sandoval, I. M., Manfredsson, F. P., Hnasko, T. S., Berg, D. K., & Dulcis, D. (2019). Neonatal nicotine exposure primes midbrain neurons to a dopaminergic phenotype and increases adult drug consumption.

Biological psychiatry, 86(5), 344-355.