快樂時光流動的特別快?─推翻過往認知，大腦感測時間的新理論與證據
我們總是覺得與朋友歡聚的時光過的特別的快，如何解釋大腦這樣的感受呢？過去多巴胺時鐘假說(the dopamine clock hypothesis)認為當多巴胺的分泌量上升時，會促使內在時間變快，因此當動物攝取安非他命時，反應速度會上升。當內在時間變快時，客觀的物理時間不變，因此應感受到同樣的物理時間長度較長，然而快樂的時光我們總是認為過得特別快，兩個結果彼此矛盾，過去以加入注意力等因素幫助調解此兩者結果的不同。在葡萄牙里斯本Champaulimaud Centre for the Unknown的科學家Dr. Paton等人以行為實驗、光遺傳等方法，有了不同的結果─大腦藉由黑核(substantia nigra)中分泌多巴胺的神經(Dopaminergic neuron)進行時間長短的判斷，當多巴胺神經活性上升時，內在時間的計算變慢，結果發表於Science期刊。
他們的實驗設計是這樣的，試驗牆上有三個孔洞，當老鼠觸發中間的孔洞時，會有第一個聲響，接著隔一段時間後會有第二個聲響，老鼠必須判斷這個時間間隔是比1.5秒大還是小，當時間間隔大於1.5秒時，老鼠必須移往左邊的孔洞，才能夠得到獎賞(水)，反之則需要移往右邊的孔洞才能得到獎賞。失敗的時候會給一個短暫的噪音刺激以及短暫地暫停測試(8秒內老鼠觸動中間孔洞時不會產生新的一個聲響的刺激)。
當時間間隔明顯大於或明顯小於1.5秒的時候，老鼠成功判斷的機率很高，時間間隔和成功率呈現Logistic關係。當以腹腔注射CNO去抑制被病毒標定且轉染的黑核內的多巴胺神經活性後，這樣的判斷能力就會明顯受到影響而導致失敗的比例顯著提高。然而此時老鼠去嘗試測驗的次數也會下降，顯示動機(想喝水)也受到影響。
而鈣離子影像也顯示第一個聲響、第二個聲響、獎賞三個刺激都會讓多巴胺神經被激活。而當判斷正確而給獎賞時，多巴胺神經的活性會較高，失敗時就會較低，而當老鼠觸發中間孔洞卻不給聲響刺激的時候，多巴胺神經的反應就不存在，因此可觀察到多巴胺神經和此行為測驗的關係，多巴胺神經的反應是源自於聲響的刺激，並且和判斷時間間隔的成功或失敗有關。
多巴胺神經的活性受到報酬預測誤差(Reward Prediction Error, RPE)的影響。報酬預測誤差指的是，當已習得的刺激(stimulus)和報酬(reward)相匹配的時候，多巴胺神經活性不會有太大的變化，若報酬過去未出現或比原來預測的還大的時候，多巴胺神經活性會上升，反之若沒有出現相對應的報酬，多巴胺神經的活性會下降。而這樣的機制過去大多被用來研究增強型學習(reinforcement learning)。
在本篇中，RPE的強度會受到兩個因素影響：分別是有聲響時對於獎賞的期待，以及有第一個聲響時對於第二個聲響的預期。結果顯示多巴胺的神經活性是此兩個因素函數的線性組合。
(i) 首先，對於獎賞的預期會是刺激難度的函數，因此當時間間隔愈難辨別時，得到獎賞的機率就會變低。
(ii) 其次，由於選擇時間間隔是隨機的6種可能性，沒有特定的測試順序，因此
他們的實驗設計是這樣的，試驗牆上有三個孔洞，當老鼠觸發中間的孔洞時，會有第一個聲響，接著隔一段時間後會有第二個聲響，老鼠必須判斷這個時間間隔是比1.5秒大還是小，當時間間隔大於1.5秒時，老鼠必須移往左邊的孔洞，才能夠得到獎賞(水)，反之則需要移往右邊的孔洞才能得到獎賞。失敗的時候會給一個短暫的噪音刺激以及短暫地暫停測試(8秒內老鼠觸動中間孔洞時不會產生新的一個聲響的刺激)。
當時間間隔明顯大於或明顯小於1.5秒的時候，老鼠成功判斷的機率很高，時間間隔和成功率呈現Logistic關係。當以腹腔注射CNO去抑制被病毒標定且轉染的黑核內的多巴胺神經活性後，這樣的判斷能力就會明顯受到影響而導致失敗的比例顯著提高。然而此時老鼠去嘗試測驗的次數也會下降，顯示動機(想喝水)也受到影響。
受訓過的老鼠知道只會有這6種時間間隔，所以當時間間隔愈長時，對於第二個聲響的驚訝程度就會降低(作者假設老鼠對於六種時間點出現第二個聲響的期待是一樣高的，因此第一個時間點出現聲響的機率是1/6，通過第一個時間點沒有出現第二個聲響，則第二個時間點出現的機率是1/5，最後在最後一個聲響出現的機率就是1/1，因此在預期會出現第二個聲響時，愈後面時間點的驚訝程度愈低)，因此做決定的時間(response time, RT)就會變短。
將驚訝程度和表現做線性相加，和實驗測得的多巴胺神經活性的數據有高度的一致性。多巴胺神經對於第二個聲響刺激的反應和是否正確判斷時間長度具有相關性，反應較大時顯示對於時間間隔的判定為愈短。然而這個結果需要更進一步的釐清，是真的基於時間的感受不同還是原本判斷和行為的偏好？
為了解決這個疑問，Dr. Paton等人將所有的試驗依照多巴胺神經對於第二次聲響刺激的反應大小分為3群，並將這3群神經的活性分別和和選擇右邊或左邊孔洞的比率畫出相關的curve，結果發現這3群神經的曲線相似且僅為時間方向的平移，因此可得多巴胺神經的活性和時間相關，而非行為偏好。
最後也是最精彩的，Dr. Paton等人利用光遺傳的技術，操控多巴胺神經的活性，藉由照光活化多巴胺神經的活性，可看到老鼠在一樣的時間間隔中會選擇較短的時間判定，移除光源後，老鼠判定時間的狀況就和原本的行為相同，而利用照光抑制多巴胺神經活性的實驗，則得到抑制多巴胺神經反應時，老鼠傾向判定時間較長，移除光源後，同樣回復到原本的行為判定。由此可得，多巴胺神經活性上升，會導致內在的時間變慢，因此較長的時間間隔會被判定為較短的時間間隔。因此快樂的時光飛逝而去。
如何調解和之前大量研究的矛盾，可能的解釋是來自於不同腦區的處理機制不同，過去的研究大多為系統性地調節多巴胺神經的活性，本篇則為局部調節特定的多巴胺神經，而系統性的調整全腦的多巴胺活性的效果，蓋過了黑核多巴胺神經的影響。
參考文獻:
1. Sofia Soares, Bassam V. Atallah, Joseph J. Paton; Midbrain dopamine neurons control judgment of time; Science(2016)
2. Patrick Simen and Matthew Matell; Why does time seem to fly when we’re having fun?Science (2016)
撰稿：強敬哲 C. C. Charng
他們的實驗設計是這樣的，試驗牆上有三個孔洞，當老鼠觸發中間的孔洞時，會有第一個聲響，接著隔一段時間後會有第二個聲響，老鼠必須判斷這個時間間隔是比1.5秒大還是小，當時間間隔大於1.5秒時，老鼠必須移往左邊的孔洞，才能夠得到獎賞(水)，反之則需要移往右邊的孔洞才能得到獎賞。失敗的時候會給一個短暫的噪音刺激以及短暫地暫停測試(8秒內老鼠觸動中間孔洞時不會產生新的一個聲響的刺激)。
當時間間隔明顯大於或明顯小於1.5秒的時候，老鼠成功判斷的機率很高，時間間隔和成功率呈現Logistic關係。當以腹腔注射CNO去抑制被病毒標定且轉染的黑核內的多巴胺神經活性後，這樣的判斷能力就會明顯受到影響而導致失敗的比例顯著提高。然而此時老鼠去嘗試測驗的次數也會下降，顯示動機(想喝水)也受到影響。
而鈣離子影像也顯示第一個聲響、第二個聲響、獎賞三個刺激都會讓多巴胺神經被激活。而當判斷正確而給獎賞時，多巴胺神經的活性會較高，失敗時就會較低，而當老鼠觸發中間孔洞卻不給聲響刺激的時候，多巴胺神經的反應就不存在，因此可觀察到多巴胺神經和此行為測驗的關係，多巴胺神經的反應是源自於聲響的刺激，並且和判斷時間間隔的成功或失敗有關。
多巴胺神經的活性受到報酬預測誤差(Reward Prediction Error, RPE)的影響。報酬預測誤差指的是，當已習得的刺激(stimulus)和報酬(reward)相匹配的時候，多巴胺神經活性不會有太大的變化，若報酬過去未出現或比原來預測的還大的時候，多巴胺神經活性會上升，反之若沒有出現相對應的報酬，多巴胺神經的活性會下降。而這樣的機制過去大多被用來研究增強型學習(reinforcement learning)。
在本篇中，RPE的強度會受到兩個因素影響：分別是有聲響時對於獎賞的期待，以及有第一個聲響時對於第二個聲響的預期。結果顯示多巴胺的神經活性是此兩個因素函數的線性組合。
(i) 首先，對於獎賞的預期會是刺激難度的函數，因此當時間間隔愈難辨別時，得到獎賞的機率就會變低。
(ii) 其次，由於選擇時間間隔是隨機的6種可能性，沒有特定的測試順序，因此
他們的實驗設計是這樣的，試驗牆上有三個孔洞，當老鼠觸發中間的孔洞時，會有第一個聲響，接著隔一段時間後會有第二個聲響，老鼠必須判斷這個時間間隔是比1.5秒大還是小，當時間間隔大於1.5秒時，老鼠必須移往左邊的孔洞，才能夠得到獎賞(水)，反之則需要移往右邊的孔洞才能得到獎賞。失敗的時候會給一個短暫的噪音刺激以及短暫地暫停測試(8秒內老鼠觸動中間孔洞時不會產生新的一個聲響的刺激)。
當時間間隔明顯大於或明顯小於1.5秒的時候，老鼠成功判斷的機率很高，時間間隔和成功率呈現Logistic關係。當以腹腔注射CNO去抑制被病毒標定且轉染的黑核內的多巴胺神經活性後，這樣的判斷能力就會明顯受到影響而導致失敗的比例顯著提高。然而此時老鼠去嘗試測驗的次數也會下降，顯示動機(想喝水)也受到影響。
受訓過的老鼠知道只會有這6種時間間隔，所以當時間間隔愈長時，對於第二個聲響的驚訝程度就會降低(作者假設老鼠對於六種時間點出現第二個聲響的期待是一樣高的，因此第一個時間點出現聲響的機率是1/6，通過第一個時間點沒有出現第二個聲響，則第二個時間點出現的機率是1/5，最後在最後一個聲響出現的機率就是1/1，因此在預期會出現第二個聲響時，愈後面時間點的驚訝程度愈低)，因此做決定的時間(response time, RT)就會變短。
將驚訝程度和表現做線性相加，和實驗測得的多巴胺神經活性的數據有高度的一致性。多巴胺神經對於第二個聲響刺激的反應和是否正確判斷時間長度具有相關性，反應較大時顯示對於時間間隔的判定為愈短。然而這個結果需要更進一步的釐清，是真的基於時間的感受不同還是原本判斷和行為的偏好？
為了解決這個疑問，Dr. Paton等人將所有的試驗依照多巴胺神經對於第二次聲響刺激的反應大小分為3群，並將這3群神經的活性分別和和選擇右邊或左邊孔洞的比率畫出相關的curve，結果發現這3群神經的曲線相似且僅為時間方向的平移，因此可得多巴胺神經的活性和時間相關，而非行為偏好。
最後也是最精彩的，Dr. Paton等人利用光遺傳的技術，操控多巴胺神經的活性，藉由照光活化多巴胺神經的活性，可看到老鼠在一樣的時間間隔中會選擇較短的時間判定，移除光源後，老鼠判定時間的狀況就和原本的行為相同，而利用照光抑制多巴胺神經活性的實驗，則得到抑制多巴胺神經反應時，老鼠傾向判定時間較長，移除光源後，同樣回復到原本的行為判定。由此可得，多巴胺神經活性上升，會導致內在的時間變慢，因此較長的時間間隔會被判定為較短的時間間隔。因此快樂的時光飛逝而去。
如何調解和之前大量研究的矛盾，可能的解釋是來自於不同腦區的處理機制不同，過去的研究大多為系統性地調節多巴胺神經的活性，本篇則為局部調節特定的多巴胺神經，而系統性的調整全腦的多巴胺活性的效果，蓋過了黑核多巴胺神經的影響。
參考文獻:
1. Sofia Soares, Bassam V. Atallah, Joseph J. Paton; Midbrain dopamine neurons control judgment of time; Science(2016)
2. Patrick Simen and Matthew Matell; Why does time seem to fly when we’re having fun?Science (2016)
撰稿：強敬哲 C. C. Charng
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